A grande maioria das prescrições de MAOI foram para tranilcipromina e fenelzina, que permanecem em grande parte as MAOIs de escolha hoje em dia. Assim, a MAOI tornou-se a primeira classe de antidepressivos que se tornou amplamente utilizada no início da década de 1960. Nos anos 60 e 70, os medicamentos combinados que incluíam antidepressivos e agentes neurolépticos tornaram-se populares. Um exemplo disso foi Parstelin, uma combinação de tranilcipromina e trifluoperazina.
O sucesso das IMAO no final dos anos 50 e início dos anos 60 mudou repentinamente quando o iproniazid foi removido do mercado americano por causa da preocupação com a hepatotoxicidade. Os MAOIs foram rapidamente substituídos pelos TCAs na década de 1960. Lpez-Muoz e Alamo1 sugerem que a retirada desses medicamentos devido à hepatotoxicidade e icterícia pode ter sido uma reação exagerada. Eles também destacam o efeito dramático que um medicamento “antidepressivo” teve sobre a atitude geral em relação à depressão.
O fato de que um medicamento que alterasse as monoaminas cerebrais poderia tratar uma doença psiquiátrica como a depressão sugere que o mecanismo de ação pode ser um desequilíbrio químico e não uma reação predominantemente psicológica. Mesmo sabendo-se que a TCE tinha um potente efeito antidepressivo, não foi até que um antidepressivo farmacológico fosse descoberto que o conceito fundamental de uma causa neurobiológica para depressão foi cristalizado.
Farmacologia
A enzima monoamina oxidase existe como 2 subtipos, MAO-A e MAO-B. A MAO-A metaboliza a serotonina e a norepinefrina (NE), as monoaminas mais estreitamente ligadas à depressão. A MAO-B metaboliza preferencialmente dopamina e aminas vestigiais, incluindo a fenetilamina. A tiramina é metabolizada tanto pela MAO-A como pela MAO-B. A inibição da MAO-B não é eficaz como antidepressivo porque não há efeito directo no metabolismo da serotonina ou do NE. A MAO-A cerebral deve ser inibida para que ocorra um efeito antidepressivo. A relação entre a MAO-A e a MAO-B varia em todo o corpo. No cérebro humano, a proporção de MAO-A para MAO-B é de 25% para 75%, enquanto no fígado, a proporção é de 50% para 50%. A razão é de 80% a 20% no intestino, e nos neurônios adrenérgicos periféricos, a razão é de 90% a 10%.2
MAOIs agem inibindo a atividade da MAO e prevenindo a quebra dos neurotransmissores monoamínicos (serotonina e NE), aumentando assim sua disponibilidade. A inibição pode ser reversível ou irreversível. Quando uma IMAO se liga covalentemente à enzima, ela é irreversivelmente inibida e a enzima é permanentemente desativada.3 A atividade enzimática não pode ser restaurada até que o corpo substitua a enzima através de uma nova síntese enzimática. A restauração da atividade completa pode levar até 2 semanas. Tranilcipromina e fenelzina, as MAOIs mais comumente prescritas, são inibidores não seletivos e irreversíveis das isoformas MAO-A e MAO-B. A tranilcipromina foi originalmente desenvolvida como análogo da anfetamina e, portanto, também tem alguns efeitos semelhantes aos das anfetaminas.
A farmacocinética de ambos os medicamentos é muito diferente. Caddy e colegas4 observaram que a fenelzina tem uma meia-vida de 2 horas. Weber-Grandke e colegas5 observaram que a transilcipromina existe tanto como um + enantiómero, com uma meia-vida de 0,75 horas, como um – enantiómero, com uma meia-vida de 1,5 horas. No entanto, como a atividade ocorre por inibição irreversível da MAO, a farmacocinética da concentração desses medicamentos parece ter pouca relação com o efeito. A inibição da MAO persistirá muito tempo após o medicamento ter sido eliminado do organismo.
Pouco depois da introdução da MAO na prática clínica no início dos anos 60, o efeito adverso muito grave da crise hipertensiva foi observado. A crise hipertensiva foi inicialmente descrita como um “efeito queijo “6. Sabe-se agora que este efeito é causado e proporcional à quantidade de tiramina ingerida. A tiramina é um potente liberador de NE. Quando a atividade da MAO é normal, o NE liberado pela tiramina oral pode ser metabolizado, incluindo o metabolismo pela MAO-A na parede intestinal. Entretanto, quando a MAO é inibida, a quantidade de NE liberada pode elevar a pressão sanguínea. A pessoa média pode ingerir cerca de 400 mg de tiramina antes da estimulação excessiva dos receptores adrenérgicos ocorrer e a pressão sanguínea aumentar.7
Porque as IMAO inibem a MAO-A e a MAO-B, se uma IMAO como a tranilcipromina ou fenelzina for administrada antes da ingestão de tiramina, a sensibilidade à tiramina é dramaticamente aumentada. Ingerir alimentos ricos em tiramina pode causar uma resposta pressórica num paciente com inibição da MAO-A e da MAO-B, que é um aumento da pressão arterial sistólica de 30 mm Hg ou mais. A tiramina que escapa para a circulação sistêmica é entregue aos neurônios simpáticos noradrenérgicos, onde causa a liberação de NE. Como a MAO-A é inibida, a liberação de NE resulta em um aumento da pressão arterial. Em pacientes que receberam ou tranilcipromina ou fenelzina, a quantidade de tiramina que pode ser ingerida com segurança é provavelmente inferior a 8 mg.7
A reacção do queijo tiramina, crises hipertensivas, e dietas MAOI
O aminoácido tirosina (da palavra grega para queijo, tiros) foi isolado do queijo já em 1846. Em 1911, sabia-se que a tirosina (derivada da tirosina) tinha o potencial de aumentar a pressão sanguínea. No entanto, foi uma série de relatos de casos nos anos 60 que descreveram crises hipertensivas associadas à MAOI que trouxeram a relação do queijo MAOI para a frente e contribuíram para o rápido declínio do uso da MAOI numa época de crescente sensibilidade médico-legal.6,8
Isso também levou ao desenvolvimento de restrições dietéticas detalhadas que nem sempre eram baseadas em evidências. Uma pesquisa internacional realizada no início dos anos 80 descobriu que cerca de 70 itens alimentares restritos tinham aparecido em várias dietas da MAOI.9 Shulman e colegas10 continuaram a conduzir uma série de análises sistemáticas e cuidadosamente conduzidas de tiramina que em conjunto com uma revisão da literatura de relatos de casos levaram a uma dieta MAOI dramaticamente mais simples (Tabela). Esta dieta tenta encontrar um equilíbrio entre a segurança do paciente e a adesão – apenas alguns itens alimentares são restritos, tais como queijos e carnes envelhecidas, cerveja de suco, extrato de levedura concentrado (marmite), chucrute e molhos de soja.
Prática atual
O uso da IMAO tem diminuído desde os anos 60. Dados de saúde de 1997 a 2007 foram usados em um estudo de coorte observacional baseado na população para determinar tendências de prescrição e perfis de segurança das IMAO em adultos mais velhos.11 Apenas 348 novos usuários contínuos de IMAO irreversíveis foram identificados durante o período de 10 anos. A taxa de incidência anual de prescrições de MAOI (novos utilizadores para os quais não tinham sido prescritos MAOIs no ano anterior) diminuiu de 3,1 por 100.000 em 1997 para 1,4 por 100.000 em 2006, enquanto que a prevalência (entre os indivíduos em Ontário para os quais foram prescritos MAOIs) diminuiu de 400 em 1997 para 216 em 2006. Durante 2002, os antidepressivos como um todo estavam sendo prescritos a uma taxa crescente (10.900 por 100.000 de adultos mais velhos). Em forte contraste, durante o mesmo ano, as prescrições de MAOIs caíram para 21,3 por 100.000. Em outras palavras, apenas 1 das 500 prescrições de antidepressivos para adultos mais velhos era para uma IMAO. Como esperado, as IMAO estavam sendo usadas principalmente para aqueles adultos mais velhos que tinham uma alta taxa de uso prévio de outros antidepressivos e ECT.
Embora o uso de IMAO como tratamento de primeira linha tenha diminuído drasticamente, estes agentes permaneceram no armamentário clínico para depressão refratária e depressão atípica. Winbiscus e colegas12 reviram as evidências para o uso de IMAO em depressão atípica. Este subtipo de depressão é definido pela reatividade ao humor e 2 dos seguintes sintomas: ganho de peso ou hiperfagia, aumento do sono, sensação subjetiva de paralisia por chumbo e um traço de personalidade de hipersensibilidade de rejeição. Foi estimado que 30% dos pacientes com depressão unipolar podem preencher critérios para depressão atípica.13
O maior estudo de depressão atípica foi realizado por Quitkin e colegas.14 A fenelzina mostrou-se superior à amitriptilina TCA para depressão atípica em mais de 400 pacientes. Usando uma meta-análise, Henkel e associados 15 encontraram um tamanho médio de efeito de 0,45 a favor das IMAO sobre placebo e um tamanho de efeito mais modesto de 0,27 a favor das IMAO sobre TCAs, semelhante aos resultados de Quitkin e colegas.14
O amplamente citado estudo naturalista STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression) conduzido nos EUA forneceu uma seqüência de opções terapêuticas dependendo da resposta. A medida de desfecho primário neste estudo foi a remissão, definida como um escore inferior a 7 na Escala de Classificação de Depressão Hamilton. O resultado secundário foi a resposta definida por uma redução de 50% no Inventário Rápido de Sintomatologia Depressiva (QUIDS).
Dos 4 níveis de tratamento no estudo, o nível 4 incluiu uma mudança para a tranilcipromina MAOI ou para uma combinação de 2 antidepressivos, mirtazapina e venlafaxina. As taxas de resposta e de remissão foram encontradas não significativamente maiores no grupo de combinação de antidepressivos do que no grupo de tranilcipromina. A taxa de remissão para os antidepressivos combinados foi de 14%, enquanto foi de apenas 7% para a tranilcipromina. A taxa de resposta para a combinação de antidepressivos foi de 24%, comparado com apenas 12% para a tranilcipromina. Houve significativamente menos desistências de testes no grupo de combinação de antidepressivos do que no grupo de tranilcipromina. Nos 21 pacientes com depressão atípica, não houve diferença significativa nas taxas de resposta entre os dois grupos. A dose média para tranilcipromina foi de 36,9 mg e a dose média para a combinação antidepressiva foi de 210,3/95,2 mg. No entanto, um comentário de Wingo e Ghaemi 16 destaca o fato de que dos pacientes randomizados para o grupo tranilcipromina, 41% tinham entrado no estudo devido à intolerância medicamentosa anterior em outros ensaios STAR*D, enquanto apenas 22% dos pacientes que foram randomizados para o grupo antidepressivo combinado tinham uma intolerância medicamentosa semelhante. Isto poderia muito bem explicar o aumento da taxa de desistência da tranilcipromina e a resposta relativamente pobre.
Professor Phillip Cowan, um psicofarmacologista proeminente da Universidade de Oxford, relata sua experiência pessoal favorável com o uso da tranilcipromina. Embora a espera valha bem a pena, ele observa o problema prático de usar uma IMAO em depressão refratária – a necessidade de um período prolongado de washout para evitar uma possível síndrome de serotonina. A espera é de 2 semanas quando se muda de uma IESS e 5 semanas quando se muda da fluoxetina. Este período intermediário requer um acompanhamento próximo com manejo sintomático apenas.
Tabela
Sunnybrook Health Sciences Centre restrições dietéticas para pacientes que tomam IMAO
Diretivas e recomendações recentes
Dois artigos recentes relatam recomendações para um tratamento guiado por algoritmos para depressão, semelhante ao do estudo STAR*D. Spijker e Nolen17 compararam um algoritmo holandês para o tratamento da depressão com 4 outras diretrizes, incluindo as do Texas Medication Algorithm Project (TMAP), a Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT), o Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists (RANZCP), e o estudo STAR*D.
A diretriz RANZCP não menciona MAOIs de forma alguma. No entanto, o algoritmo holandês recomenda a tranilcipromina como tratamento passo-4 e como tratamento passo-2 para a depressão atípica. As diretrizes TMAP e CANMAT recomendam MAOIs como uma opção no passo 3.
Um estudo alemão usou um algoritmo de 10 passos que envolve monoterapia antidepressiva, aumento de lítio, terapia combinada de lítio e MAOI, e finalmente ECT.18 Os passos 7 e 8 do algoritmo compreendem MAOI combinada com lítio. Neste estudo prospectivo monocêntrico, foi demonstrado que a terapia guiada por algoritmos produz resultados significativamente melhores e mudanças de medicação menos frequentes do que o tratamento habitual.
Este algoritmo usa o aumento de lítio seguido por monoterapia de lítio. Se isto não for bem sucedido, o próximo passo inclui o uso de uma IMAO (tranilcipromina) a 20 mg/d em combinação com o lítio. Se isso falhar, então 40 mg/d de tranilcipromina em combinação com lítio é usado. Os investigadores sugerem que pode ter sido alcançada uma melhor resposta com uma dose de tranilcipromina superior à dose máxima de 40 mg/d recomendada neste algoritmo. Isto é semelhante às preocupações com o ensaio STAR*D, no qual uma dose média de 36,9 mg de tranilcipromina foi utilizada.
Um artigo recente de Fawcett19 reflete a opinião pessoal de outro psicofarmacologista experiente e bem respeitado. Devido ao número limitado de pacientes disponíveis para ensaios clínicos, a orientação depende muitas vezes da experiência pessoal dos líderes de opinião. Em sua experiência, muitos pacientes com depressão resistente ao tratamento podem alcançar remissão quando recebem um curso de tratamento com MAOI. Fawcett considera que um curso completo de tratamento é de pelo menos 6 semanas na dose máxima tolerada. Ele também comenta sobre a relativa segurança da IMAO. Em mais de 40 anos, ele teve apenas 1 caso de hipertensão com dor de cabeça induzida pela dieta, que foi administrada no consultório com tioridazina.
Fawcett destaca a natureza da depressão refratária ao tratamento e a miséria à qual condena suas vítimas. Embora reconhecendo algum risco acrescido, ele sente que ainda há uma boa chance de “ressuscitar uma vida devastada pela depressão ou mesmo salvar uma vida”. Ele discute 7 pacientes de sua prática pessoal com depressão recalcitrante que foram tratados com MAOIs-6 dos pacientes com remissão dos sintomas. Três dos 6 pacientes receberam um aumento adicional com estimulantes. Fawcett dá conselhos de sábios: “Antes de iniciar uma IMAO, eu me pergunto, ‘se este paciente tem o azar de ter uma reação adversa séria como resultado da IMAO, posso dizer honestamente que a IMAO foi totalmente indicada?” Em retrospectiva, ele descobriu que a resposta foi um retumbante “sim”.”
Sumário
Líderes do Pólio e várias diretrizes de consenso internacional incluem a IMAO no armamentarium da depressão refratária ao tratamento e da depressão atípica. Como tal, sentimos como Fawcett- que a baixa taxa actual de prescrições de IMAO não é consistente com as recomendações actuais. O perfil de segurança da IMAO parece ter melhorado significativamente, com base num estudo de coorte populacional de adultos mais velhos; não houve episódios específicos para uma crise hipertensiva ou síndrome de serotonina identificados nesse estudo.11
Dada a probabilidade de um número insuficiente de pacientes estar disponível para um ensaio controlado aleatório de IMAO em depressão refratária ou depressão atípica, ainda devemos confiar nas diretrizes consensuais e na opinião de especialistas. A proporção de pacientes que podem potencialmente beneficiar das IMAO é substancial. O subtipo de depressão atípica do transtorno de humor pode representar 15% a 29% de todos os pacientes com MDD.20
As conclusões de STAR*D sugerem que um terço dos pacientes com MDD preenchem os critérios para depressão refratária estágio 2 do tratamento. Potencialmente, a IMAO poderia ser usada em uma proporção muito maior de pacientes com distúrbio de humor do que é atualmente o caso. Recomendações dietéticas revistas em combinação com psicoeducação em relação à necessidade de evitar exposição concomitante a agentes serotonérgicos e simpaticomiméticos devem fornecer um equilíbrio razoável de risco e benefício no uso de IMAO irreversíveis. Como eles não são promovidos por nenhuma grande empresa farmacêutica e devido ao seu histórico clínico, corremos o risco de ver esta classe de medicamentos com potencial para beneficiar um subconjunto significativo de pacientes com transtorno do humor relegados à obscuridade.
Editor’s Note: Nossos artigos de Categoria 1 CME estão em um breve hiato. Enquanto isso, convidamos você a se testar: leia o artigo, pegue o posttest na próxima página, e então verifique a chave de resposta na última página deste artigo para as respostas corretas.
1. Qual dos seguintes foi o primeiro MAOI-referido como “energizador psíquico”?
A. Tranylcypromine
B. Iproniazida
C. Fenelzina
D. Selegilina
2. Uma vez que a ECT demonstrou ser eficaz no tratamento da depressão, a causa neurobiológica para depressão foi cristalizada.
A. Verdadeiro
B. Falso
3. Como um metabolizador de serotonina e norepinefrina, qual dos seguintes está mais claramente ligado à depressão?
A. MAO-A
B. MAO-B
4. Qual das seguintes é a MAOI irreversível?
A. A ligação da MAOI à enzima é temporária
B. Ela inibe a atividade da monoamina oxidase
C. Dependendo da IMAO, a meia-vida do medicamento tem um papel importante na eficácia
5. Quando a IMAO é inibida, a tiramina irá libertar ________________; quantidades excessivas irão consequentemente aumentar a pressão sanguínea.
A. Dopamina
B. Serotonina
C. Epinefrina
D. Norepinefrina
6. Qual das seguintes é segura em uma dieta de baixa taxa de pirâmina?
A. Vinho tinto
B. Cerveja na torneira
C. Salame
D. Sauerkraut
7. As MAOIs permaneceram no armamentarium como tratamento de primeira linha para qual das seguintes?
A. Depressão unipolar
B. Depressão atípica
C. Depressão bipolar
8. Pacientes com depressão refratária tratados com tranilcipromina devem iniciar a dieta restrita 1 dia antes de tomar o medicamento e continuar a dieta por 2 semanas após a interrupção do medicamento.
A. Verdadeiro
B. Falso
A chave de resposta para a Mine Your Mind posttest:1. B; Iproniazid
2. B; Falso
3. A; MAOA4. B; Inibe a atividade da monoamina oxidase
5. D; Norepinefrina
6. A; Vinho tinto
7. B; Depressão atípica
8. A; Verdadeira
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