Combinação de Imunoterapia com Inibidores BRAF ou MEK
Existe evidência crescente de que o uso de inibidores BRAF ou MEK pode resultar na ativação do sistema imunológico e que isto tem uma correlação com a resposta clínica. Aumentos significativos na infiltração tumoral das células T CD4+ e CD8+ após o tratamento com vemurafenibe ou dabrafenibe têm sido relatados, e este aumento na densidade intratumoral das células T está correlacionado com uma redução no tamanho do tumor e um aumento na necrose (Wilmott et al., 2012). Além disso, nas biópsias de pacientes com progressão da doença, a densidade intratumoral de células T CD4/CD8+ foi reduzida para níveis observados antes do tratamento com inibidores de BRASF. Estes achados indicam que os inibidores de BRAF podem aumentar a capacidade das células T citotóxicas de se infiltrarem no melanoma metastático. Outros estudos in vitro mostraram que o tratamento das linhas celulares com um inibidor de BRAF induz a expressão de antígenos da superfície celular do melanoma, que estimulam o reconhecimento das células do melanoma por células T específicas do antígeno. Também foram observados níveis aumentados de necrose e apoptose em resposta aos inibidores de BRAF que induziram uma resposta imunológica (Wargo, Cooper, & Flaherty, 2014).
Testes clínicos gerais para avaliar a combinação de inibidores de BRAF/MEK alvo com imunoterapia foram conduzidos. Um estudo fase I com administração simultânea de virurafenibe e ipilimumab inscreveu pacientes ingênuos à terapia prévia (Ribas, Hodi, Callahan, Konto, & Wolchok, 2013). A primeira coorte de seis pacientes recebeu ambos os agentes na dose total aprovada, começando com um período de rodagem de 1 mês de virurafenibe de agente único 960 mg duas vezes ao dia, seguido por quatro infusões de ipilimumabe 3 mg/kg/peso corporal a cada 3 semanas e doses simultâneas de virurafenibe duas vezes ao dia. Elevações dos níveis de aminotransferase de grau 3 ocorreram em quatro pacientes. Numa segunda coorte de seis pacientes inscritos com uma dose bi-diária inferior de 720 mg de virurafenibe com a dose completa de ipilimumabe, foram desenvolvidos níveis elevados de aminotransferase nos primeiros quatro pacientes. Além disso, dois pacientes (um em cada coorte) tiveram elevação de grau 2-3 nos níveis totais de bilirrubina com elevação concomitante de grau 3 nos níveis de aminotransferase. Todos os eventos adversos hepáticos nas duas coortes foram assintomáticos e reversíveis após a descontinuação das drogas em estudo ou com a administração de glicocorticóides. No entanto, este estudo foi fechado para acúmulo adicional de pacientes devido à toxicidade hepática grave.
Vemurafenib também foi estudado em combinação com o agente anti-PD-L1 atezolizumab em um estudo fase I (Sullivan et al., 2016a). Foram inscritos três coortes diferentes de pacientes. A primeira coorte recebeu vemurafenib 720 mg duas vezes ao dia com atezolizumabe simultâneo 20 mg/kg intravenoso (IV) a cada 3 semanas. A segunda coorte começou com a dose completa de vemurafenib 960 mg duas vezes ao dia e continuou após o dia 56 com 720 mg duas vezes ao dia com atezolizumabe na dose de 15 mg/kg intravenoso a cada 3 semanas. A terceira coorte recebeu 960 mg de vemurafenibe duas vezes ao dia até ao 28º dia, quando passou para a dose inferior de 720 mg duas vezes ao dia com dose fixa de atezolizumabe 1200 mg. Dados preliminares em 17 pacientes relataram um ORR de 76% em todos os pacientes; o ORR foi de 33% na primeira coorte, 75% na segunda coorte e 100% na terceira coorte. A duração média da resposta foi de 20,9 meses (6,9, não atingida). Os eventos adversos de grau 3 relacionados ao atezolizumabe em todos os pacientes foram de 41%, com uma ocorrência maior na primeira coorte (65% vs. 33% e 38% na segunda e terceira coorte, respectivamente). Os eventos adversos de grau 3 relacionados à vemurafenibe durante o período de combinação ocorreram em 59% dos pacientes (100% na coorte concorrente e 50% nas coortes escalonadas). Não foram relatados eventos adversos de grau 4-5 relacionados ao tratamento. Os eventos adversos graves relacionados ao tratamento incluíram pirexia e desidratação (n=1), que foram resolvidos. Nenhuma toxicidade relacionada a atezolizumabe resultou na descontinuação do tratamento. A dosagem escalonada de atezolizumabe e vemurafenibe após a rodagem do vemurafenibe foi melhor tolerada do que a dosagem simultânea. Este estudo também inclui uma quarta coorte de expansão em andamento, na qual os pacientes recebem uma fase de 28 dias de tratamento com cobimetinibe mais vemurafenibe, seguida por uma combinação tripla de vemurafenib 720 mg, cobimetinib 60 mg e atezolizumab 800 mg. Dados preliminares de 29 pacientes sugerem que esta combinação tripla tem um perfil de segurança controlável, com eventos adversos semelhantes aos observados com atezolizumabe mais vemurafenibe, e uma taxa de resposta não confirmada de 83% (95% CI=64,2-94,2) (Sullivan et al, 2016b).
A combinação de atezolizumabe e cobimetinibe também foi investigada em um estudo de fase Ib em tumores sólidos, incluindo 20 pacientes com melanoma metastático (Infante et al., 2016). Um benefício clínico da combinação foi observado independentemente do estado de BRAF (BRAF mutante: ORR 40%, PFS mediana 11,9 meses; BRAF tipo selvagem: ORR 50%, mediana do PFS, 15,7 meses). Atezolizumabe e cobimetinibe também tiveram um perfil de segurança controlável, semelhante ao observado com atezolizumabe sozinho ou cobimetinibe mais vemurafenibe.
A combinação de dabrafenibe e ipilimumabe também foi avaliada. Em um estudo da fase I, o dabrafenibe 100 mg duas vezes ao dia e o ipilimumabe 3 mg/kg a cada 3 semanas por quatro doses foi bem tolerado sem toxicidade hepática. Entretanto, a adição de trametinib 1 mg uma vez ao dia em uma combinação tripla foi associada a uma alta taxa de eventos gastrointestinais, com dois dos sete pacientes desenvolvendo colite de grau 3 complicada por perfuração (Puzanov et al., 2015). Devido a isso, a inscrição no braço da combinação tripla foi interrompida enquanto o braço da combinação dabrafenibe e ipilimumab estava em andamento. Em outro estudo em andamento, a combinação tripla de dabrafenib 150 mg duas vezes ao dia, trametinib 2 mg uma vez ao dia, e o anticorpo anti-PD-L1 durvalumab (MEDI4736) na dose de 10 mg/kg a cada 2 semanas está sendo avaliado (Ribas, Butler, et al., 2015, Ribas, Puzanov, et al., 2015). Vinte e seis pacientes com melanoma BRAF-mutado avançado têm sido tratados com um ORR de 69%, e 16 de 18 pacientes têm respostas contínuas. Não houve potencialização de eventos adversos relacionados à imunidade, embora tenha sido observada uma ativação imunológica pós-tratamento. Em particular, a frequência de células T CD8+ cancerígenas foi aumentada, assim como os níveis de interferon-γ e outros fatores associados ao Th1 no plasma. Um acompanhamento mais longo é necessário para confirmar estes resultados.
Outro estudo em andamento na fase I é o KEYNOTE-022, que está investigando a segurança e eficácia do pembrolizumabe combinado com dabrafenib e trametinib. Em dados preliminares, 15 pacientes foram tratados com pembrolizumab a 2 mg/kg a cada 3 semanas e dabrafenib 150 mg duas vezes ao dia com trametinib 2 mg ao dia (Ribas et al., 2016). Foram relatadas toxicidade dose-limiting em 3 pacientes; 1 paciente teve neutropenia grau 4, um segundo teve alanina-aminotransferase grau 4 aumentada, e um terceiro teve aspartato transaminase grau 3 aumentada, alanina-aminotransferase e gama-glutamiltransferase; todos os três tratamentos foram descontinuados. Todos os eventos foram resolvidos e nenhuma morte relacionada ao tratamento foi observada. Dez pacientes (67%) experimentaram eventos de grau 3-4, e 5 (33%) interromperam o tratamento. A ROR não confirmada foi de 60%. Um estudo fase II irá avaliar ainda mais a segurança e eficácia desta combinação tripla.