FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo de Ação

Ibrutinibe é um inibidor de BTK em pequenas moléculas. O Ibrutinibe forma uma ligação covalente com um resíduo de cisteína no local ativo do BTK, levando à inibição da atividade enzimática do BTK. BTK é uma molécula de sinalização do receptor do antígeno da célula B (BCR) e das vias receptoras de citocinas. O papel do BTK na sinalização através dos receptores de superfície das células B resulta na ativação das vias necessárias para o tráfico de células B, quimiotaxia e aderência. Estudos não clínicos mostram que o ibrutinibe inibe a proliferação maligna das células B e a sobrevivência in vivo, bem como a migração celular e a adesão ao substrato in vitro.

Farmacodinâmica

Em pacientes com linfoma recorrente de células B > foi observada uma ocupação de 90% do local ativo do BTK em células mononucleares do sangue periférico até 24 horas após doses de ibrutinibe de ≥ 2.5 mg/kg/dia (≥ 175 mg/dia para peso médio de 70 kg).

Agregação de plaquetas in vitro

Ibrutinib demonstrou inibição da agregação plaquetária induzida por colágeno, com valores de IC50 a 4.6 μM (2026 ng/mL), 0,8 μM (352 ng/mL), e 3 μM (1321 ng/mL) em amostras de sangue de doadores saudáveis, doadores tomando warfarina, e doadores com disfunção renal grave, respectivamente. O Ibrutinib não mostrou inibição significativa da agregação plaquetária para ADP, ácido araquidônico, ristocetina e TRAP-6.

Eletrofisiologia Cardíaca

Em uma dose única 3 vezes a dose máxima recomendada (1680 mg), a IMBRUVICA não prolongou o intervalo QT em nenhuma extensão clinicamente relevante.

Farmacocinética

A exposição ao Ibrutinib aumenta com doses de até 840 mg (1,5 vezes a dose máxima recomendada aprovada) em pacientes com malignidade das células B. A média de AUC em estado estacionário (coeficiente de variação %) observada em pacientes com 560 mg com MCL é de 865 (69%) ng-h/mL e com MZL é de 978 (82%) ng-h/mL, e em pacientes com 420 mg com CLL/SLL é de 708 (71%) ng-h/mL, com WM é de 707 (72%) ng-h/mL, e com cGVHD é de 1159 (50%) ng-h/mL. Concentrações estáveis de ibrutinibe sem inibidores de CYP3A foram obtidas com uma relação de acumulação de 1 para 1,6 após 1 semana de doses múltiplas diárias de 420 mg ou 560 mg.

Absorção

Absoluto a biodisponibilidade do ibrutinibe em jejum foi de 2,9% (90% CI: 2,1, 3,9) em indivíduos saudáveis. O ibrutinibe é absorvido após a administração oral com um Tmax médio de 1 hora a 2 horas.

Efeito do alimento

A administração de IMBRUVICA com uma refeição rica em gorduras e calorias (800 calorias a 1.000 calorias com aproximadamente 50% do conteúdo calórico total da refeição de gordura) aumentou o ibrutinibe Cmax de 2 a 4 vezes e o AUC de aproximadamente 2 vezes, comparado com a administração de ibrutinibe após o jejum noturno.

Estudos in vitro sugerem que o ibrutinibe não é um substrato de p-glicoproteína (P-gp) ou proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP).

Distribuição

A ligação reversível do ibrutinibe à proteína plasmática humana in vitro foi de 97,3%, sem dependência de concentração na faixa de 50 ng/mL a 1000 ng/mL. O volume de distribuição (Vd) foi 683 L, e o volume aparente de distribuição em estado estacionário (Vd,ss/F) foi aproximadamente 10.000 L.

Eliminação

Desobstrução intravenosa foi 62 L/h em condições de jejum e 76 L/h em condições de alimentação. Em linha com o alto efeito de primeira passagem, a folga oral aparente é de 2000 L/h em condições de jejum e de 1000 L/h em condições de alimentação. A meia-vida do ibrutinibe é de 4 horas a 6 horas.

Metabolismo

Metabolismo é a principal via de eliminação do ibrutinibe. É metabolizado a vários metabolitos principalmente pelo citocromo P450 (CYP) 3A e, em menor grau, pelo CYP2D6. O metabólito ativo, PCI-45227, é um metabólito diidrodiol com atividade inibitória em direção ao BTK aproximadamente 15 vezes menor que a do ibrutinibe. A variação da média da razão metabólito para a ICP-45227 em estado estacionário é de 1 a 2,8,

Excreção

Ibrutinibe, principalmente na forma de metabólitos, é eliminada principalmente através das fezes. Após uma única administração oral de ibrutinibe radiolabelado, 90% da radioatividade foi excretada em 168 horas, com 80% excretados nas fezes e menos de 10% eliminados na urina. O ibrutinib sem alteração representou 1% da dose excretada nas fezes e nenhuma na urina, sendo o restante da dose excretada metabolitos.

Populações específicas

Idade e sexo

Idade e sexo não têm efeito clinicamente significativo na farmacocinética do ibrutinib.

Patientes com insuficiência renal

Impotência renal leve e moderada (clearance de creatinina > 25 mL/min como estimado pela equação de Cockcroft-Gault) não tiveram influência na exposição do ibrutinibe. Não há dados disponíveis em pacientes com insuficiência renal grave (CLcr < 25 mL/min) ou em pacientes em diálise.

Patientes com insuficiência hepática

A AUC do ibrutinibe aumentou 2.7 vezes em indivíduos com comprometimento hepático leve (Child-Pugh classe A), 8,2 vezes em indivíduos com comprometimento hepático moderado (Child- Pugh classe B) e 9,8 vezes em indivíduos com comprometimento hepático grave (Child-Pugh classe C) em relação a indivíduos com função hepática normal. O Cmax do ibrutinibe aumentou 5,2 vezes em indivíduos com insuficiência hepática leve, 8,8 vezes em indivíduos com insuficiência hepática moderada e 7 vezes em indivíduos com insuficiência hepática grave em relação a indivíduos com função hepática normal.

Estudos de Interação Droga

Estudos Clínicos e Abordagens Modelo-Informadas

Efeito dos Inibidores de CYP3A no Ibrutinib

A coadministração de múltiplas doses de cetoconazol (forte inibidor de CYP3A) aumentou o Cmax do ibrutinib em 29 vezes e o AUC em 24 vezes. A coadministração de doses múltiplas de voriconazol (forte inibidor de CYP3A) aumentou o Cmax do ibrutinibe em estado estacionário em 6,7 vezes e o AUC em 5,7 vezes. Simulações sob condições de alimentação sugerem que o posaconazol (inibidor forte de CYP3A) pode aumentar a AUC do ibrutinibe 3 vezes para 10 vezes.

A coadministração de doses múltiplas de eritromicina (inibidor moderado de CYP3A) aumentou o Cmax de ibrutinibe em estado estacionário em 3 vezes.4 vezes e AUC por 3 vezes.

O efeito dos indutores de CYP3A no Ibrutinibe

A coadministração da rifampicina (forte indutor de CYP3A) diminuiu o C de ibrutinibe em mais de 13 vezes e o AUC em mais de 10 vezes. As simulações sugerem que o efavirenz (indutor de CYP3A moderado) pode diminuir a AUC do ibrutinibe em 3 vezes.

Estudos in vitro

Efeito do Ibrutinib em substratos de CYP

Estudos in vitro sugerem que o ibrutinibe e o PCI-45227 dificilmente inibirão o CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A em doses clínicas. Tanto o ibrutinibe como a ICP-45227 têm pouca probabilidade de induzir CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A em doses clínicas.

Efeito do Ibrutinib nos substratos dos transportadores

Estudos in vitro sugerem que o ibrutinib pode inibir o transporte de BCRP e P-gp em doses clínicas. A coadministração de substratos orais de P-gp ou BCRP com um índice terapêutico estreito (por exemplo digoxina, metotrexato) com IMBRUVICA pode aumentar suas concentrações.

Estudos Clínicos

Linfoma de Células Mânticas

A segurança e eficácia do IMBRUVICA em pacientes com MCL que receberam pelo menos uma terapia prévia foram avaliadas no Estudo PCYC-1104-CA (referido como Estudo 1104) (NCT01236391), um estudo aberto, multicêntrico e de braço único de 111 pacientes previamente tratados. A mediana da idade foi de 68 anos (variação, 40 a 84 anos), 77% eram homens e 92% eram brancos. Na linha de base, 89% dos pacientes tinham um estado de desempenho ECOG básico de 0 ou 1. A mediana do tempo desde o diagnóstico foi de 42 meses, e a mediana do número de tratamentos anteriores foi de 3 (intervalo, 1 a 5 tratamentos), incluindo 11% com transplante prévio de células estaminais. No basal, 39% dos indivíduos tinham pelo menos um tumor ≥ 5 cm, 49% tinham envolvimento da medula óssea e 54% tinham envolvimento extranodal no rastreio.

IMBRUVICA foi administrada oralmente a 560 mg uma vez por dia até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A resposta tumoral foi avaliada de acordo com os critérios revisados do Grupo de Trabalho Internacional (IWG) para linfoma não-Hodgkin (NHL). O principal desfecho deste estudo foi a taxa de resposta global (ORR) avaliada pelo investigador. As respostas ao IMBRUVICA são mostradas na Tabela 20.

Tabela 20: Taxa de resposta global (ORR) e duração da resposta (DOR) com base na avaliação do investigador em pacientes com LMC no estudo 1104

	Total (N=111)
ORR (%)	65.8
95% CI (%)	(56,2. 74,5)
CR (%)	17.1
PR (%)	48,6
Mediana DOR meses (95% CI)	17,5 (15,8. NE)
CI = intervalo de confiança; CR = resposta completa; PR = resposta parcial; NE = não avaliável

Um Comitê de Revisão Independente (IRC) realizou a leitura e interpretação independente das varreduras de imagem. A revisão do IRC demonstrou um ORR de 69%.

O tempo médio de resposta foi de 1,9 meses.

Linfocitose

Iniciação do IMBRUVICA, um aumento temporário na contagem de linfócitos (ou seja, ≥ aumento de 50% a partir da contagem de linfócitos basal e acima da contagem de linfócitos absoluta de 5.000/mcL) ocorreu em 33% dos pacientes no estudo do LMC. O início da linfocitose isolada ocorre durante as primeiras semanas de terapia IMBRUVICA e se resolve por uma mediana de 8 semanas.

Leucemia Linfocítica Crônica / Linfoma Linfocítico Pequeno

A segurança e eficácia da IMBRUVICA em pacientes com CLL/SLL foram demonstradas em um ensaio não controlado e cinco ensaios aleatórios e controlados.

Estudo 1102

Estudo PCYC-1102-CA (referido como Estudo 1102) (NCT01105247), um estudo aberto, multicêntrico, foi conduzido em 48 pacientes com CLL previamente tratados. A mediana da idade foi de 67 anos (variação de 37 a 82 anos), 71% eram homens e 94% eram brancos. Todos os pacientes tinham um estado de desempenho ECOG básico de 0 ou 1. A mediana do tempo desde o diagnóstico foi de 80 meses e a mediana do número de tratamentos anteriores foi de 4 (intervalo, de 1 a 12 tratamentos). No basal, 46% dos indivíduos tinham pelo menos um tumor ≥ 5 cm.

IMBRUVICA foi administrado oralmente a 420 mg uma vez por dia até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. O ORR e DOR foram avaliados utilizando uma versão modificada do Workshop Internacional sobre Critérios CLL por um Comitê de Revisão Independente. O ORR foi de 58,3% (IC 95%: 43,2%, 72,4%), todas as respostas parciais. Nenhum dos pacientes obteve uma resposta completa. O ROR variou de 5,6 a 24,2 meses ou mais. A mediana do RDOR não foi alcançada.

RESONATE

O estudo RESONATE (A Randomized, Multicenter, Open-label, Phase 3 Study of the Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor Ibrutinib versus Ofatumumab in Patients with Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma) (NCT01578707) foi realizado em pacientes com CLL ou SLL previamente tratados. Os pacientes (n=391) foram randomizados 1:1 para receberem 420 mg de IMBRUVICA diariamente até a progressão da doença, ou toxicidade inaceitável ou ofatumumab com uma dose inicial de 300 mg, seguida uma semana depois por uma dose de 2000 mg semanalmente para 7 doses e depois a cada 4 semanas para 4 doses adicionais. Cinqüenta e sete pacientes aleatorizados a ofatumumabe cruzaram após a progressão para receber IMBRUVICA.

A mediana de idade foi 67 anos (variação de 30 a 88 anos), 68% eram homens, e 90% eram brancos. Todos os pacientes tinham um estado de desempenho ECOG básico de 0 ou 1. O estudo inscreveu 373 pacientes com LCE e 18 pacientes com LSL. A mediana do tempo desde o diagnóstico foi de 91 meses e a mediana do número de tratamentos anteriores foi de 2 (variação, de 1 a 13 tratamentos). Na linha de base, 58% dos pacientes apresentavam pelo menos um tumor ≥ 5 cm. Trinta e dois por cento dos pacientes tiveram deleção de 17p.

Resultados de eficácia para RESONATE são mostrados na Tabela 21 e as curvas de Kaplan-Meier para PFS, avaliadas por um IRC de acordo com os critérios IWCLL, e OS são mostrados nas Figuras 1 e 2, respectivamente.

Tabela 21: Resultados da Eficácia em Pacientes com CLL/SLL em RESONATE

>

Endpoint	IMBRUVICA N=195	Ofatumumab N=196
Sobrevivência livre de progressão*
Número de eventos (%)	35 (17.9)	111 (56.6)
Progressão da doença	26	93
E	Eventos de morte	9	18
Mediana (95% CI), meses	NE	8.1 (7.2. 8.3)
HR (95% CI)	0.22 (0.15. 0.32)
Overall Survival†
Número de mortes (%)	16(8.2)	33 (16.8)
HR (95% CI)	0.43 (0.24. 0,79)
Taxa de resposta global*	42,6%	4,1%
CI = intervalo de confiança; HR = índice de perigo; NE = não avaliável *IRC avaliado. Todas as respostas parciais alcançadas; nenhum dos pacientes alcançou uma resposta completa. †Median SO não avaliável para ambos os braços

Figure 1: Curva Kaplan-Meier de Sobrevivência Livre de Progressão (ITT) em Pacientes com CLL/SLL em RESONATE

Figure 2: Curva Kaplan-Meier de Sobrevivência Global (ITT) em Pacientes com CLL/SLL em RESONATE

63-Month Follow-Up

Com um seguimento global de 63 meses, a mediana do PFS avaliado pelo investigador por critérios IWCLL foi de 44.1 mês no braço da IMBRUVICA e 8,1 meses no braço do ofatumumab, respectivamente. A taxa de resposta global avaliada pelos investigadores foi de 87,2% no braço IMBRUVICA contra 22,4% no braço do ofatumumabe.

CLL/SLL Com deleção 17p (del 17p CLL/SLL) Em RESONATE

RESONATE foram incluídos 127 pacientes com del 17p CLL/SLL. A mediana da idade foi de 67 anos (variação de 30 a 84 anos), 62% eram do sexo masculino e 88% brancos. Todos os pacientes tinham um estado de desempenho ECOG básico de 0 ou 1. PFS e ORR foram avaliados por um IRC. Os resultados da eficácia da CLL/SLL del 17p são mostrados na Tabela 22.

Tabela 22: Resultados da Eficácia em Pacientes com del 17p CLL/SLL em RESONATE

Endpoint	IMBRUVICA N=63	Ofatumumab N=64
Sobrevivência livre de progressão*
Número de eventos (%)	16(25.4)	38 (59.4)
Progressão da doença	12	31
E	E eventos de morte	4	7
Mediana (95% CI), meses	NE	5.8 (5.3. 7.9)
HR (95% CI)	0,25 (0,14. 0,45)
Taxa de resposta global*	47.6%	4,7%
CI = intervalo de confiança; HR = índice de perigo; NE = não avaliável *IRC avaliado. Todas as respostas parciais obtidas; nenhum dos pacientes obteve uma resposta completa.

63-Mês de seguimento

Com um seguimento global de 63 meses, a mediana da PFS avaliada pelo investigador em pacientes com del 17p por critério IWCLL foi de 40,6 meses no braço IMBRUVICA e 6,2 meses no braço ofatumumab, respectivamente. A taxa de resposta global avaliada pelos investigadores em pacientes com del 17p foi de 88,9% no braço da IMBRUVICA contra 18,8% no braço do ofatumumabe.

RESONATE-2

O estudo RESONATE-2 (A Randomized, Multicenter, Open-label, Estudo da Fase 3 do Inibidor de Tirosina Kinase de Bruton PCI-32765 versus Clorambucil em pacientes com 65 anos de idade ou mais velhos com Leucemia Linfocítica Crônica ou Pequeno Linfoma Linfocítico (NCT01722487) foi realizado em pacientes com tratamento nañve CLL ou SLL que tinham 65 anos de idade ou mais. Os pacientes (n = 269) foram randomizados 1:1 para receberem 420 mg de IMBRUVICA diariamente até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável, ou clorambucil na dose inicial de 0,5 mg/kg nos dias 1 e 15 de cada ciclo de 28 dias por um máximo de 12 ciclos, com uma tolerância para aumentos da dose intrapaciente de até 0,8 mg/kg com base na tolerabilidade.

A mediana da idade foi de 73 anos (variação, 65 a 90 anos), 63% eram homens, e 91% eram brancos. Noventa e um por cento dos pacientes tinham um estado de desempenho ECOG básico de 0 ou 1 e 9% tinham um estado de desempenho ECOG de 2. O estudo inscreveu 249 pacientes com LCE e 20 pacientes com LLS. Na linha de base, 20% dos pacientes tinham 11q de deleção. As razões mais comuns para iniciar a terapia com LCE incluem: insuficiência progressiva da medula óssea demonstrada por anemia e/ou trombocitopenia (38%), linfadenopatia progressiva ou sintomática (37%), esplenomegalia progressiva ou sintomática (30%), fadiga (27%) e suores noturnos (25%).

Com um seguimento médio de 28,1 meses, foram observados 32 eventos de morte. Com 41% dos pacientes passando do clorambucil para o IMBRUVICA, a análise de sobrevida global na população de pacientes ITT resultou em uma FC estatisticamente significativa de 0,44 e sobrevida de 2 anos estimada em 94,7% e 84,3% nos braços IMBRUVICA e clorambucil, respectivamente.

Resultados de eficácia para RESONATE-2 são mostrados na Tabela 23 e a curva Kaplan-Meier para PFS, avaliada por um IRC de acordo com os critérios IWCLL é mostrada na Figura 3.

Tabela 23: Resultados da Eficácia em Pacientes com CLL/SLL em RESONATE-2

Endpoint	IMBRUVICA N=136	Chlorambucil N=133
Sobrevivência sem progressão*
Número de eventos (%)	15 (11.0)	64 (48.1)
Progressão da doença	12	57
E	3	3	7
Mediana (95% CI), meses	NE	18.9(14.1. 22.0)
HR† (95% CI)	0.16(0.09. 0.28)
Taxa de resposta global* (RC + PR)	82.4%	35,3%
Valor P	<0,0001
*IRC avaliado; Cinco sujeitos (3,7%) no braço IMBRUVICA e dois sujeitos (1.5%) no braço Chlorambucil alcançou resposta completa †HR = hazard ratio; NE = não avaliável

Figure 3: Curva Kaplan-Meier de Sobrevivência Livre de Progressão (ITT) em Pacientes com CLL/SLL em RESONATE-2

55-Mês de Seguimento

Com um seguimento global de 55 meses, o PFS mediano não foi alcançado no braço da IMBRUVICA.

HELIOS

O estudo HELIOS (Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Phase 3 Study of Ibrutinib, a Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor, em combinação com Bendamustine e Rituximab (BR) em pacientes com leucemia linfocítica crônica retrátil ou refratária (NCT01611090) foi realizada em pacientes com CLL ou SLL previamente tratados. Os pacientes (n = 578) foram randomizados 1:1 para receberem IMBRUVICA 420 mg diários ou placebo em combinação com BR até a progressão da doença, ou toxicidade inaceitável. Todos os pacientes receberam BR por um máximo de seis ciclos de 28 dias. A bendamustina foi doseada a 70 mg/m² infundida via intravenosa durante 30 minutos nos ciclos 1, 2 e 3, e nos ciclos 2-6, 1 e 2 durante até 6 ciclos, e todos os pacientes tiveram uma CLCr ≥ 40 mL/min na linha de base. Â O Rituximab foi administrado na dose de 375 mg/m² no primeiro ciclo, Dia 1, e 500 mg/m² Ciclos 2 a 6, Dia 1.

A mediana da idade foi de 64 anos (variação, 31 a 86 anos), 66% eram homens, e 91% eram brancos. Todos os pacientes tinham um estado de desempenho ECOG básico de 0 ou 1. A mediana do tempo desde o diagnóstico foi de 5,9 anos e a mediana do número de tratamentos anteriores foi de 2 (variação, de 1 a 11 tratamentos). No basal, 56% dos pacientes tinham pelo menos um tumor ≥ 5 cm e 26% apresentaram del11q.

Resultados de eficácia para HELIOS são mostrados na Tabela 24 e as curvas de Kaplan-Meier para PFS são mostradas na Figura 4.

Tabela 24: Resultados de Eficácia em Pacientes com CLL/SLL em HELIOS

Endpoint	IMBRUVICA + BR N=289	Placebo + BR N=289
Sobrevivência Livre de Progressão*
Número de eventos (%)	56(19.4)	183 (63,3)
Mediano (95% CI), meses	NE	13,3 (11,3. 13.9)
HR (95% CI)	0,20 (0,15. 0,28)
Taxa de resposta global*	82,7%	67.8%
BR = bendamustina e rituximab; IC = intervalo de confiança; FC = relação de perigo; NE = não avaliável *IRC avaliado, vinte e quatro sujeitos (8,3%) no braço IMBRUVICA + BR e seis sujeitos (2.1%) no braço placebo + BR obteve resposta completa

Figure 4: Curva Kaplan-Meier de Sobrevivência Livre de Progressão (ITT) em Pacientes com CLL/SLL em HELIOS

iLLUMINATE

O estudo iLLLUMINATE (um estudo multicêntrico de ibrutinibe em combinação com obinutuzumabe versus clorambucil em combinação com obinutuzumabe) (NCT02264574) foi realizado em pacientes com tratamento naïve CLL ou SLL. Os pacientes tinham 65 anos de idade ou mais ou < 65 anos de idade com condições médicas coexistentes, função renal reduzida conforme medida pelo clearance de creatinina < 70 mL/min, ou presença de mutação del 17p/TP53. Os pacientes (n = 229) foram randomizados 1:1 para receberem 420 mg de IMBRUVICA diariamente até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável ou clorambucil na dose de 0,5 mg/kg nos dias 1 e 15 de cada ciclo de 28 dias durante 6 ciclos. Em ambos os braços, os pacientes receberam 1.000 mg de obinutuzumabe nos Dias 1, 8 e 15 do primeiro ciclo, seguido de tratamento no primeiro dia de 5 ciclos subsequentes (total de 6 ciclos, 28 dias cada). A primeira dose de obinutuzumabe foi dividida entre o 1º dia (100 mg) e o 2º dia (900 mg).

A mediana da idade foi de 71 anos (variação, 40 a 87 anos), 64% eram homens, e 96% eram brancos. Todos os pacientes tinham um estado de desempenho ECOG básico de 0 (48%) ou 1-2 (52%). O estudo inscreveu 214 pacientes com LCE e 15 pacientes com LSL. Na linha de base, 65% dos pacientes apresentaram CLL/SLL com fatores de alto risco (mutação del 17p/TP53 , del 11q , ou região variável de cadeia pesada de imunoglobulina não mutada (IGHV não mutada) ). As razões mais comuns para iniciar a terapia com CLL incluem: linfadenopatia (38%), suores noturnos (34%), falência progressiva da medula (31%), fadiga (29%), esplenomegalia (25%) e linfocitose progressiva (21%).

Com uma mediana de tempo de seguimento no estudo de 31 meses, os resultados da eficácia do iLLUMINATO avaliado por um IRC de acordo com os critérios IWCLL são mostrados na Tabela 25, e a curva de Kaplan-Meier para PFS é mostrada na Figura 5.

Tabela 25: Resultados da Eficácia em Pacientes com CLL/SLL em iLLLUMINATE

Endpoint	IMBRUVICA + Obinutuzumab N=113	Clorambucil + Obinutuzumab N=116
Sobrevivência Livre de Progressão*
Número de eventos (%)	24(21)	74 (64)
Progressão da doença	11	64
Acontecimentos de morte	13	10
Medicina (95% CI), meses	NE	19.0(15.1. 22.1)
HR (95% CI)	0.23 (0.15. 0.37)
P-value†	<0.0001
Taxa Geral de Resposta (%)*	88.5	73,3
CR‡ (%)	19,5	7,8
PR§ (%)	69,0	65.5
HR = hazard ratio; NE = não avaliável *IRC-evaluated †P-valor é do teste log-rank não estratificado ‡Includes 1 paciente no braço IMBRUVICA + obinutuzumab com resposta completa com recuperação incompleta da medula (CRi) §PR = nPR +PR

Figure 5: Curva Kaplan-Meier de Sobrevivência Livre de Progressão (ITT) em Pacientes com CLL/SLL em iLLLUMINATE

Na população de alto risco CLL/SLL (del 17p/TP53 mutação, del 11q, ou IGHV não mutado), o PFS HR foi 0.15 .

E1912

O estudo E1912 (Um Estudo Aleatório Fase III de Terapia baseada em Ibrutinibe versus Fludarabina Padrão, Ciclofosfamida e Quimioterapia Rituximab em Pacientes Jovens Não Tratados com Leucemia Linfocítica Crônica) (NCT02048813) foi realizada em pacientes adultos com 70 anos ou menos de idade com CLL ou SLL previamente não tratada, que necessitavam de terapia sistêmica. Todos os pacientes tinham uma CLcr > 40 mL/min na linha de base. Os pacientes com deleção de 17p foram excluídos. Os pacientes (n =529) foram randomizados 2:1 para receberem IMBRUVICA mais rituximab (R) ou FCR. IMBRUVICA foi administrado a 420 mg diários até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Fludarabina foi administrada na dose de 25 mg/m² e ciclofosfamida na dose de 250 mg/m², ambos nos Dias 1, 2 e 3 dos Ciclos 1-6. O Rituximab foi iniciado no ciclo 2 para o braço IMBRUVICA + R e no ciclo 1 para o braço FCR e foi administrado na dose de 50 mg/m² no dia 1 do primeiro ciclo, 325 mg/m² no dia 2 do primeiro ciclo, e 500 mg/m² no dia 1 dos 5 ciclos subsequentes, num total de 6 ciclos. Cada ciclo foi de 28 dias.

A mediana da idade foi de 58 anos (variação, 28 a 70 anos), 67% eram homens, 90% eram brancos e 98% tinham um estado de desempenho ECOG de 0-1. Na linha de base, 43% dos pacientes eram Rai estágio 3 ou 4 e 59% dos pacientes apresentavam fatores de alto risco (mutação TP53 , del11q , ou IGHV não mutado).

Com uma mediana de tempo de seguimento no estudo de 37 meses, os resultados de eficácia para E1912 são mostrados na Tabela 26. As curvas de Kaplan-Meier para PFS, avaliadas segundo os critérios IWCLL são mostradas na Figura 6.

Tabela 26: Resultados da Eficácia em Pacientes com CLL/SLL na E1912

Endpoint	IMBRUVICA + R N=354	FCR N=175
Sobrevivência Livre de Progressão
Número de eventos (%)	41(12)	44(25)
Progressão da doença	39	38
Acontecimentos de morte	2	6
Medicina (95% CI), meses	NE (49.4. NE)	NE (47.1. NE)
HR (95% CI)	0.34(0.22. 0.52)
P-valor*	<0.0001
FCR = fludarabina, ciclofosfamida, e rituximab; HR = razão de perigo; R = rituximab; NE = não avaliável * O valor de P é do teste de log-rank não estratificado.

Figure 6: Curva Kaplan-Meier de Sobrevivência Livre de Progressão (ITT) em Pacientes com CLL/SLL em E1912

Com um tempo médio de seguimento em estudo de 49 meses, A mediana de sobrevivência global não foi alcançada com um total de 23 mortes: 11 (3%) no IMBRUVICA mais rituximab e 12 (7%) nos braços de tratamento com FCR.

Linfocitose

Início do componente único IMBRUVICA, um aumento na contagem de linfócitos (i.e, ≥ aumento de 50% a partir da contagem de linfócitos de base e acima da contagem absoluta de 5.000/mcL) ocorreu em 66% dos pacientes nos estudos da CLL. O início da linfocitose isolada ocorre durante o primeiro mês de terapia IMBRUVICA e se resolve por uma mediana de 14 semanas (variação de 0,1 a 104 semanas). Quando IMBRUVICA foi administrada em combinação, a linfocitose foi 7% com IMBRUVICA + BR versus 6% com placebo + BR e 7% com IMBRUVICA + obinutuzumab versus 1% com chlorambucil + obinutuzumab.

Macroglobulinemia de Waldenström

A segurança e eficácia da IMBRUVICA em pacientes com WM foram demonstradas em dois ensaios de um braço e um ensaio aleatório, controlado.

Estudo 1118 e Braço de Monoterapia INOVADO

A segurança e eficácia da IMBRUVICA em WM foram avaliadas no Estudo PCYC-1118E (referido como Estudo 1118) (NCT01614821), um estudo aberto, multicêntrico e de braço único de 63 pacientes previamente tratados. A mediana da idade foi de 63 anos (variação, 44 a 86 anos), 76% eram homens e 95% eram brancos. Todos os pacientes tinham um estado de desempenho ECOG básico de 0 ou 1. O tempo médio desde o diagnóstico foi de 74 meses, e o número médio de tratamentos anteriores foi de 2 (intervalo, 1 a 11 tratamentos). Na linha de base, o valor sérico mediano da IgM foi de 3,5 g/dl (variação, 0,7 a 8,4 g/dl). A IMBRUVICA foi administrada oralmente a 420 mg uma vez por dia até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável. As respostas foram avaliadas pelos investigadores e um IRC utilizando critérios adotados no International Workshop of WaldenstrÃ&para;m’s Macroglobulinemia. As respostas, definidas como resposta parcial ou melhor, por IRC são mostradas na Tabela 27.

Tabela 27: Taxa de resposta e duração da resposta (DOR) Com base na avaliação do IRC em pacientes com WM no estudo 1118

	Total (N=63)
Taxa de resposta (CR+VGPR+PR). (%)	61,9
95% CI (%)	(48,8. 73,9)
Resposta Completa (CR)	0
Muita Boa Resposta Parcial (VGPR). (%)	11.1
Resposta Parcial (PR). (%)	50,8
Duração média da resposta, meses (intervalo)	NE (2,8+. 18,8+)
CI = intervalo de confiança; NE = não avaliável

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A mediana do tempo de resposta foi 1.2 meses (intervalo, 0,7-13,4 meses).

O braço de monoterapia INOVADO incluiu 31 pacientes com WM previamente tratados que falharam na terapia anterior com rituximab e receberam IMBRUVICA de agente único. A idade média foi de 67 anos (variação, 47 a 90 anos). Oitenta e um por cento dos pacientes tinham um estado inicial de desempenho ECOG de 0 ou 1, e 19% tinham um estado inicial de desempenho ECOG de 2. O número mediano de tratamentos anteriores foi de 4 (intervalo, 1 a 7 tratamentos). A taxa de resposta observada no braço de monoterapia INNOVATE foi de 71% (0% CR, 29% VGPR, 42% PR). Com um tempo médio de seguimento no estudo de 34 meses (variação, 8,6+ a 37,7 meses), a mediana da duração da resposta não foi alcançada.

INNOVATE

O estudo INNOVATE (A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Study of Ibrutinib or Placebo in Combination with Rituximab in Subjects with Waldenström’s Macroglobulinemia) (NCT02165397) foi realizado no tratamento de pacientes naïve ou previamente tratados com WM. Os pacientes (n = 150) foram randomizados 1:1 para receberem 420 mg de IMBRUVICA diariamente ou placebo em combinação com rituximab até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Rituximab foi administrado semanalmente na dose de 375 mg/m² por 4 semanas consecutivas (semanas 1-4) seguido por um segundo curso de rituximab semanal por 4 semanas consecutivas (semanas 17-20). A maior medida de eficácia é a sobrevivência sem progressão (PFS) avaliada por um IRC com medida adicional de eficácia da taxa de resposta.

A mediana da idade foi de 69 anos (variação, 36 a 89 anos), 66% eram homens, e 79% eram brancos. Noventa e três por cento dos pacientes tinham um estado de desempenho ECOG básico de 0 ou 1, e 7% dos pacientes tinham um estado de desempenho ECOG básico de 2. Quarenta e cinco por cento dos pacientes eram tratados naïve, e 55% dos pacientes foram tratados previamente. Entre os pacientes previamente tratados, a mediana do número de tratamentos anteriores foi de 2 (intervalo, 1 a 6 tratamentos). Na linha de base, o valor sérico mediano de IgM foi de 3,2 g/dL (variação, 0,6 a 8,3 g/dL), e as mutações MYD88 L265P estavam presentes em 77% dos pacientes, ausentes em 13% dos pacientes, e 9% dos pacientes não puderam ser avaliadas para o estado de mutação.

Resultados de eficácia para INOVAÇÃO avaliados por um IRC são mostrados na Tabela 28, e as curvas de Kaplan-Meier para PFS são mostradas na Figura 7.

Tabela 28: Resultados de Eficácia em Pacientes com WM em INNOVATE

Endpoint	IMBRUVICA + R N=75	Placebo + R N=75
Sobrevivência Livre de Progressão
Número de eventos (%)	14(19)	42 (56)
Mediana (95% CI), meses	NE	20.3 (13.7. 27.6)
HR (95% CI)	0.20 (0.11.0.38)
P-valor*	<0.0001
Taxa de resposta (CR+VGPR+PR)†	72%	32%
95% CI	(0,62. 0,82)	(0.21. 0.43)
Resposta Completa (CR)	3%	1%
Muita Boa Resposta Parcial (VGPR)	23%	4%
Resposta parcial (PR)	47%	27%
Duração média da resposta, meses (intervalo)	NE(1.9+. 36.4+)	21.2(4.6. 25.8)
CI = intervalo de confiança; HR = razão de perigo; NE = não avaliável; R = rituximab *valor de P é do teste log-rank estratificado pelo IPSS WM (baixo, med, alto) e o número de regimes de tratamento sistêmico prévio (0, ≥1) †P valor associado com a taxa de resposta foi <0,0001. Mediana do tempo de seguimento no estudo = 26.5 meses

Figure 7: Curva Kaplan-Meier de Sobrevivência Livre de Progressão (ITT) em Pacientes com WM em INNOVATE

Uma análise exploratória demonstrou uma melhora sustentada da hemoglobina (definida como aumento de ≥ 2 g/dL sobre a linha de base por pelo menos 8 semanas sem transfusões de sangue ou suporte do fator de crescimento) em 65% dos pacientes do grupo IMBRUVICA + R e 39% dos pacientes do grupo placebo + R.

Linfoma de zona marginal

A segurança e eficácia do IMBRUVICA em MZL foram avaliadas no Estudo PCYC-1121-CA (referido como Estudo 1121) (NCT01980628), um estudo aberto, multicêntrico e de braço único de pacientes que receberam pelo menos uma terapia prévia. A análise de eficácia incluiu 63 pacientes com 3 subtipos de MZL: tecido linfóide associado à mucosa (MALT; N=32), nodal (N=17), e esplênico (N=14). A mediana da idade foi de 66 anos (faixa etária de 30 a 92 anos), 59% eram mulheres e 84% eram brancas. Noventa e dois por cento dos pacientes tinham um estado de desempenho ECOG básico de 0 ou 1 e 8% tinham um estado de desempenho ECOG 2. A mediana do tempo desde o diagnóstico foi de 3,8 anos, e a mediana do número de tratamentos anteriores foi de 2 (intervalo, 1 a 9 tratamentos).

IMBRUVICA foi administrada oralmente a 560 mg uma vez por dia até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. As respostas foram avaliadas pelos investigadores e um IRC usando critérios adotados do Grupo de Trabalho Internacional para linfoma maligno. As respostas por IRC são apresentadas na Tabela 29.

Tabela 29: Taxa Geral de Resposta (ORR) e Duração da Resposta (DOR) com base na Avaliação IRC em Pacientes com MZL no Estudo 1121

	Total (N=63)
Taxa de resposta (CR + PR), (%)	46.0%
95% CI (%)	(33.4. 59.1)
Resposta Completa (CR), (%)	3.2
Resposta parcial (PR), (%)	42,9
Duração média da resposta, meses (intervalo)	NE (16,7. NE)
CI = intervalo de confiança; NE = não avaliável Tempo de seguimento médio no estudo = 19,4 meses

A mediana do tempo de resposta foi de 4,5 meses (intervalo, 2,3 a 16,4 meses). As taxas globais de resposta foram 46,9%, 41,2% e 50,0% para os 3 subtipos MZL (MALT, nodal, esplênico), respectivamente.

Doença do Enxerto Crônico Contra Hospedeiro

A segurança e a eficácia do IMBRUVICA na DCVHC foram avaliadas no Estudo PCYC-1129-CA (referido como Estudo 1129) (NCT02195869), um estudo aberto, multicêntrico, de um braço único de 42 pacientes com DCVHC após falha da terapia com corticosteróides de primeira linha e que necessitaram de terapia adicional.

A mediana da idade foi de 56 anos (variação, 19 a 74 anos), 52% eram homens, e 93% eram brancos. As neoplasias malignas subjacentes mais comuns que levaram ao transplante foram a leucemia linfocítica aguda, a leucemia mielóide aguda e a LBC. A mediana do tempo decorrido desde o diagnóstico de DCCVH foi de 14 meses, a mediana do número de tratamentos anteriores de DCCVH foi de 2 (intervalo, 1 a 3 tratamentos), e 60% dos pacientes tinham um escore de desempenho de Karnofsky de ≤ 80. A maioria dos pacientes (88%) tinha pelo menos 2 órgãos envolvidos na linha de base, sendo os órgãos mais comumente envolvidos a boca (86%), a pele (81%) e o trato gastrointestinal (33%). A dose diária média de corticosteróides (prednisona ou equivalente de prednisona) na linha de base foi de 0,3 mg/kg/dia, e 52% dos pacientes estavam recebendo imunossupressores contínuos, além de corticosteróides sistêmicos na linha de base. A profilaxia para infecções foi administrada de acordo com as diretrizes institucionais, com 79% dos pacientes recebendo combinações de sulfonamidas e trimetoprim e 64% recebendo derivados de triazol.

IMBRUVICA foi administrada oralmente a 420 mg uma vez ao dia. As respostas foram avaliadas pelos investigadores usando os Critérios de Resposta do Painel de Consenso do Instituto Nacional de Saúde (NIH) de 2005 com duas modificações para se alinharem aos Critérios de Resposta do Painel de Consenso do NIH de 2014 atualizados. Os resultados da eficácia são mostrados na Tabela 30.

Tabela 30: Melhor Taxa Geral de Resposta (ORR) e Taxa de Resposta Sustentada Baseada na Avaliação do Investigador* em Pacientes com DSGP no Estudo 1129

	Total (N=42)
ORR	28 (67%)
95% CI	(51%). 80%)
Resposta Completa (CR)	9 (21%)
Resposta Parcial (PR)	19 (45%)
Resposta Sustentada rate†	20 (48%)
CI = intervalo de confiança *Avaliação do investigador com base nos Critérios de Resposta do NIH de 2005 com duas modificações (adicionado “não avaliável” para órgãos com anormalidades não-GVHD, e a mudança do escore de órgãos de 0 para 1 não foi considerada progressão da doença) †Sustained a taxa de resposta é definida como a proporção de pacientes que alcançaram uma RC ou RP que foi sustentada por pelo menos 20 semanas.

O tempo médio de resposta coincidindo com a primeira avaliação de resposta programada foi de 12,3 semanas (intervalo, 4,1 a 42,1 semanas). As respostas foram observadas em todos os órgãos envolvidos para a DCCVH (pele, boca, trato gastrointestinal e fígado).

ORR os resultados foram apoiados por análises exploratórias dos sintomas relatados pelo paciente, que mostraram pelo menos uma diminuição de 7 pontos na Escala de Sintomas de Lee em 24% (10/42) dos pacientes em pelo menos 2 visitas consecutivas.