Anne White

A PDGFRα antagonista olaratumabot (Lartruvo) az Eli Lilly and Company szerint a III. fázisú ANNOUNCE vizsgálat kiábrándító eredményei miatt kivonják a forgalomból az előrehaladott lágyrész-szarkómában (STS) szenvedő betegek kezelésére.1

A vizsgálatban az olaratumab plusz doxorubicin kombináció nem érte el a teljes túlélés (OS) elsődleges végpontját. A kezelés nem tudta igazolni a klinikai előnyt a standard doxorubicinhez képest az előrehaladott vagy áttétes STS-ben szenvedő betegeknél.2 Az OS végpontot a leiomyosarcoma alpopulációban sem sikerült elérni. Az ANNOUNCE vizsgálat (NCT02451943) eredményeit a 2019-es ASCO éves találkozón fogják bemutatni, és egy hamarosan megjelenő folyóiratban fogják publikálni.

A Lilly emellett folyamatban van egy hozzáférési program létrehozása azon betegek számára, akik a forgalomból való kivonást követően korlátozott megszakítással folytathatják az olaratumabbal való kezelést. Azok a betegek, akik jelenleg olaratumabot kapnak, miután konzultáltak orvosukkal a szerrel kapcsolatos kockázatokról, a helyi törvények és előírások függvényében folytathatják a terápiát. A folyamatban lévő klinikai vizsgálatokon kívül új betegek nem részesülhetnek olaratumabbal történő kezelésben.

A programmal kapcsolatos további információkat a következő hetekben terjesztik az egészségügyi szakemberek számára.

“A Lilly szeretné biztosítani, hogy a betegek és az orvosok támogatásban érezzék magukat ebben a fontos időszakban” – mondta Anne White, a Lilly Oncology elnöke a sajtóközleményben. “Az előrehaladott lágyrészszarkóma ritka és nehezen kezelhető daganatos betegség. Ennek a programnak a létrehozása lehetőséget ad a jelenleg Lartruvót szedő betegeknek, hogy megszakítás nélkül folytathassák a kezelési programjukat.”

A bejelentés az FDA 2019. januári nyilatkozatát követi, amelyben az ügynökség azt javasolta, hogy az előrehaladott STS-ben szenvedő új betegeket ne kezeljék az olaratumab plusz doxorubicin kombinációval.3

Az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) a megerősítő vizsgálat negatív eredményei alapján hasonló ajánlást adott ki, amelyben azt állította, hogy az olaratumab és doxorubicin kombinációja nem adható új, előrehaladott STS-ben szenvedő betegeknél.4

Az FDA és az EMA is olyan nyilatkozatot tett, amelyben azt javasolta, hogy a jelenleg olaratumabot kapó betegek továbbra is kaphatják a kezelést, ha úgy tűnik, hogy az előnyös számukra. Az Európai Unióban jelenleg körülbelül 1100 beteget kezelnek olaratumabbal.

Az ANNOUNCE vizsgálat eredményei, amely az olaratumab FDA általi jóváhagyását megerősítő vizsgálat volt ebben a környezetben, azt mutatták, hogy a két kar között nem volt különbség az OS-ben. A medián OS 20,4 hónap volt az olaratumab/doxorubicinnel és 19,7 hónap a doxorubicinnel (HR, 1,05). A leiomyosarcoma alpopulációban a medián OS 21,6 hónap és 21,9 hónap volt az olaratumab/doxorubicin és a doxorubicin esetében.

Az olaratumab/doxorubicin esetében a medián PFS 5,4 hónap volt, míg a doxorubicin önmagában 6,8 hónap (HR, 1,23). Ami a biztonságosságot illeti, az olaratumabot jól toleráltnak találták, és nem jelentettek új biztonsági jeleket.

A kettős vak ANNOUNCE vizsgálatban mintegy 460 beteget randomizáltak, akik előrehaladott vagy áttétes STS-ben szenvedő betegeknél doxorubicinnel kombinált olaratumabot, majd csak olaratumabot kaptak, szemben doxorubicin plusz placebóval, majd placebóval. Az olaratumabot 20 mg/kg betöltő dózisban adták az 1. ciklus 1. és 8. napján, valamint 15 mg/kg dózisban minden további ciklus 1. és 8. napján, az egyes ciklusok 1. napján adagolt 75 mg/m2 doxorubicinnel kombinálva. A placebót a doxorubicinnel kombinálva adták 8 cikluson keresztül, míg az olaratumabot a betegség progressziójáig egyedüli szerként folytatták.

A betegeknek a felvételhez helyileg előrehaladott, gyógyító kezelésre nem alkalmas, nem reszekálható vagy metasztatikus STS-ben kellett szenvedniük, és bármilyen számú korábbi kezelésben részesülhettek, feltéve, hogy korábban nem kaptak antraciklint. A vizsgálat másodlagos végpontjai a biztonságosság, a PFS, az objektív válaszarány (ORR) és a betegek által elmondott eredmények voltak.

2016 novemberében az Európai Bizottság jóváhagyta az olaratumabot doxorubicinnel kombinálva a sugárkezelésre vagy műtétre nem alkalmas, előrehaladott STS-ben szenvedő betegek kezelésére; ez egy megerősítő vizsgálat eredményeitől függött. Az FDA 2016 októberében engedélyezte az olaratumabot ugyanerre az indikációra.

Ez a jóváhagyás a II. fázisú JGDG vizsgálat adatain alapult, amely kimutatta, hogy az olaratumab és doxorubicin alkalmazása esetén 48%-kal csökkent a halálozás kockázata a csak doxorubicinnel szemben (HR, 0,52; 95% CI, 0,34-0,79,P<,05).3 A 133 beteggel végzett, randomizált, amerikai vizsgálatban a kezelési szándékkal rendelkező populációban (n = 129) a medián OS 26,5 hónap volt az olaratumab/doxorubicin esetében, szemben a csak doxorubicinnel végzett 14,7 hónappal.

A bevontak közül 129-en kaptak legalább 1 adag kezelést (64, olaratumab/doxorubicin; 65, doxorubicin).

A betegek jellemzői jól kiegyensúlyozottak voltak a karok között. A kombinációs karban a betegek medián életkora 58,5 év volt, és a legtöbb beteg ECOG-teljesítménystátusa 0 és 1 között volt (94%). Emellett a betegek 88%-a PDGFRα-pozitív volt. A betegek 36%-ának, illetve 40%-ának leiomyosarcoma volt a kombinációs, illetve a monoterápiás karban. Az olaratumab-, illetve a kontrollkarban egyéb gyakori szövettani típusok voltak a differenciálatlan pleomorf szarkóma (15%, illetve 21%) és a liposzarkóma (12%, illetve 22%).

A további eredmények azt mutatták, hogy a vak független felülvizsgálat szerint a medián PFS 8,2 hónap volt az olaratumab/doxorubicin, illetve a csak doxorubicin esetében 4,4 hónappal szemben (HR, 0,67; 95% CI, 040-1,12;P= .1208). A vizsgáló értékelése szerint a PFS mediánja 6,6 hónap volt az olaratumab és doxorubicin kombinációval szemben a 4,1 hónappal a doxorubicin önmagában (HR, 0,67; 95% CI, 0,44-1,02;P= .0615).

A független értékelés szerint az ORR 18,2% volt a kombinációs karban szemben a 7,5%-kal a doxorubicin karban. A teljes válasz (CR) aránya az olaratumab kombinációra 4,5% és a részleges válasz aránya 13,6% volt; a CR aránya 1,5% volt a doxorubicin karban.

A biztonságosságot illetően az olaratumab-csoportban a leggyakrabban jelentett összes nemkívánatos esemény (AE) a kemoterápiával szemben a hányinger (73% vs. 52%), a fáradtság (69% vs. 69%), a mozgásszervi fájdalom (64% vs. 25%), a mucositis (53% vs. 35%), a hányás (45% vs. 19%), a hasmenés (34% vs. 23%) és a fejfájás (20% vs. 9%) volt. A leggyakoribb összesített hematológiai AE-k a következők voltak: limfopénia (77% vs. 73%), neutropenia (65% vs. 63%), trombocitopénia (63% vs. 44%) és hiperglikémia (52% vs. 28%). Lázas neutropenia az olaratumabbal kezelt betegek 13%-ánál fordult elő, szemben a csak doxorubicinnel kezelt betegek 12%-ával.

Az olaratumabot azonban jelenleg a folyamatban lévő, nemzetközi, kettős vak, placebokontrollos, randomizált, II. fázisú ANNOUNCE 2 vizsgálatban vizsgálják gemcitabinnal és docetaxellel kombinálva előrehaladott STS-ben szenvedő betegeknél (NCT02659020).

1. A Lilly a Lartruvo globális piacról való kivonására készülve hozzáférési programot hoz létre a betegek számára. Eli Lilly and Company. Közzétéve: 2019. április 25. https://bit.ly/2Dzd6ih. Hozzáférés: 2019. április 25.
2. Lilly Reports Results of Phase 3 Soft Tissue Sarcoma Study of LARTRUVO. Eli Lilly and Company. Közzétéve: 2019. január 18. https://bit.ly/2RXHz1W?rel=0″ . Hozzáférés: 2019. január 18.
3. FDA gyorsított jóváhagyást ad az előrehaladott lágyrészszarkóma új kezelésére. FDA. Közzétéve: 2016. október 19. Frissítve: 2019. január 24. https://bit.ly/2CO8eVd. Hozzáférés: 2019. január 24.
4. Nem kezdhetik el az új betegek a Lartruvo-kezelést, miután a tanulmány szerint a rákgyógyszer nem hosszabbítja meg az életet. Európai Gyógyszerügynökség. Közzétéve: 2019. január 23., 2019. https://bit.ly/2sIbrkP. Hozzáférés: 2019. január 24.
5. Tap WD, Jones RL, Van Tine BA, et al. Olaratumab and doxorubicin versus doxorubicin alone for treatment of soft-tissue sarcoma: an open-label phase 1b and randomized phase 2 trial.Lancet. 2016;388(10043):488-497.