KLINIKAI FARMAKOLÓGIA

Farmakodinamika

A Revex megakadályozza vagy visszafordítja az opioidok hatásait, beleértve a légzésdepressziót, a szedációt és a hipotenziót. Farmakodinamikai vizsgálatok kimutatták, hogy a REVEX hatóideje hosszabb, mint a naloxoné a teljesen visszafordító dózisoknál. A REVEX nem rendelkezik opioid agonista hatással.

A REVEX-ről nem ismert, hogy légzésdepressziót, pszichotomimetikus hatást vagy pupillaszűkületet okozna. A REVEX opioid agonisták hiányában történő beadásakor nem figyeltek meg farmakológiai aktivitást.

A REVEX-ről nem mutatták ki, hogy toleranciát, fizikai függőséget vagy visszaélési potenciált okozna.

A REVEX akut elvonási tüneteket okozhat opioidfüggő egyéneknél.

Farmakokinetika

A nalmefén 0,5 mg és 2,0 mg intravénás adagolását követően dózisarányos farmakokinetikát mutatott. A nalmefén farmakokinetikai paramétereit 1 mg intravénás adagolását követően felnőtt férfi önkénteseknek az 1. táblázat tartalmazza.

1. táblázat: Nalmefén farmakokinetikai paraméterek átlaga (CV%) felnőtt férfiaknál 1 mg intravénás adagot követően

paraméter	Ifj, N=18	Idősek, N=11
Életkor	19-32	62-80
Cp 5 perc alatt. (ng/ml)	3,7 (29)	5,8 (38)
Vdss (L/kg)	8,6(19)	8,6 (29)
Vc (L/kg)	3.9 (29)	2,8 (41)
AUC0-inf (ng-hr/mL)	16,6 (27)	17,3 (14)
Terminális T½ (hr)	10.8 (48)	9,4 (49)
Clplazma (L/hr/kg)	0,8 (23)	0.8 (18)

Az abszorpció

A nalmefén 12 férfi önkéntesnél az intramuszkuláris vagy szubkután beadást követően teljesen biohasznosítható volt az intravénás nalmefénhez képest. Az intramuszkuláris és a szubkután beadási módok relatív biológiai hasznosulása 101,5%± 8,1% (átlag ± SD), illetve 99,7%± 6,9% volt. A nalmefent elsősorban intravénás boluszként adják be, azonban a nalmefent izomba (IM) vagy bőr alá (SC) is be lehet adni, ha a vénás hozzáférés nem biztosítható. Míg a nalmefén maximális plazmakoncentrációjáig eltelt idő 2,3 ± 1,1 óra volt intramuszkuláris és 1,5 ± 1,2 óra szubkután beadást követően, a terápiás plazmakoncentráció vészhelyzetben valószínűleg 5-15 percen belül elérhető egy 1 mg-os adagot követően. Az IM& SC adagolás felszívódási sebességének változékonysága és a hatásig történő titrálás lehetetlensége miatt nagy körültekintéssel kell eljárni, ha ismételt adagokat kell adni ezeken az útvonalakon.

eloszlás

A nalmefén 1 mg-os parenterális adagot követően gyorsan eloszlott. Az agyi receptorok foglaltságát vizsgáló vizsgálatban 1 mg nalmefén adag a beadást követő 5 percen belül az agyi opioid receptorok több mint 80%-át blokkolta. A látszólagos eloszlási térfogat centrálisan (Vc) és stacionárius állapotban (Vdss) 3,9 ± 1,1 L/kg, illetve 8,6 ± 1,7 L/kg. A nalmefennel végzett ultraszűrési vizsgálatok kimutatták, hogy 45% (CV 4,1%) kötődik a plazmafehérjékhez a 0,1-2µg/ml koncentrációtartományban. A nalmefén emberi vérben való eloszlásának in vitro meghatározása azt mutatta, hogy a nalmefén 67%-ban (CV 8,7%) a vörösvértestekbe és 39%-ban (CV 6,4%) a plazmába oszlott el. A teljes vér és a plazma aránya 1,3 (CV 6,6%) volt a teljes vérben a 0,376 és 30 ng/ml közötti névleges koncentrációtartományban.

Metabolizmus

A nalmefent a máj metabolizálja, elsősorban glükuronidkonjugációval, és a vizelettel ürül. A nalmefén szintén metabolizálódik egy N-dealkilezett metabolit nyomokban. A nalmefén glükuronid inaktív, az N-dealkilezett metabolit pedig minimális farmakológiai aktivitással rendelkezik. A nalmefén kevesebb mint 5%-a választódik ki változatlan formában a vizelettel. A nalmefén adag tizenhét százaléka (17%) kiválasztódik a széklettel. A plazma koncentráció-idő profil egyes alanyoknál arra utal, hogy a nalmefén enterohepatikus újrahasznosításon megy keresztül.

Elimináció

1 mg REVEX intravénás beadása után normális férfiaknak (19-32 évesek) a plazmakoncentráció biexponenciálisan csökkent, 41 ± 34 perc, illetve 10,8 ± 5,2 óra redisztribúciós és terminális eliminációs felezési idővel. A nalmefén szisztémás clearance-ja 0,8 ± 0,2 L/hr/kg, a renális clearance pedig 0,08 ± 0,04 L/hr/kg.

Speciális populációk

Időskorúak

A nalmefén AUC0-inf dózisarányosságát figyelték meg idős férfi alanyoknak 0,5-2 mg intravénás beadását követően. 1 mg intravénás nalmefén adagot követően nem volt szignifikáns különbség a fiatal (19-32 éves) és az idős (62-80 éves) felnőtt férfi alanyok között a plazma-clearance, az állandósult eloszlási térfogat vagy a felezési idő tekintetében. Az életkorral összefüggésben nyilvánvalóan csökkent a centrális megoszlási térfogat (fiatal: 3,9 ± 1,1 L/kg, idősek: 2,8 ± 1,1 L/kg), ami az idősek csoportjában nagyobb kezdeti nalmefenkoncentrációt eredményezett. Bár a kezdeti nalmefén plazmakoncentráció átmenetileg magasabb volt az időseknél, nem várható, hogy ebben a populációban szükség lenne az adagolás módosítására. Az időseknél nem észleltek klinikai mellékhatásokat az 1 mg intravénás nalmefén adagot követően.

Májelégtelenségben szenvedő betegek

A májbetegségben szenvedő alanyoknál a megfelelő normál kontrollokhoz képest 28,3%-kal csökkent a nalmefén plazmaürítése (0,56 ± 0,21 L/óra/kg versus 0,78 ± 0,24 L/óra/kg). Az eliminációs felezési idő 10,2 ± 2,2 óráról 11,9 ± 2,0 órára nőtt a májkárosodottakban. Nem javasolt az adagolás módosítása, mivel a nalmefent akut terápiaként fogják beadni.

Veseelégtelenségben szenvedő betegek

A végstádiumú vesebetegek (ESRD) populációjában a nalmefennek az interdialízis során statisztikailag szignifikánsan 27%-kal csökkent a plazmaclearance (0.57 ± 0,20 L/óra/kg) és 25%-kal csökkent a plazmaclearance az ESRD-populációban az intradialízis során (0,59 ± 0,18 L/óra/kg) a normális betegekhez képest (0,79 ± 0,24 L/óra/kg). Az eliminációs felezési idő az ESRD betegeknél a normális betegeknél mért 10,2 ± 2,2 óráról 26,1 + 9,9 órára hosszabbodott. (Lásd DOSAGE AND ADMINISTRATION.)

Nemek közötti különbségek

Nem végeztek elegendő farmakokinetikai vizsgálatot ahhoz, hogy végleges állítást lehessen tenni arról, hogy a nalmefén farmakokinetikája különbözik-e a nemek között.

Klinikai vizsgálatok

A REVEX-et adták az opioidok általános érzéstelenítést követő hatásának visszafordítására és túladagolás kezelésére. Az intratekális opioidok szisztémás hatásainak visszafordítására is alkalmazták.

Posztoperatív opioiddepresszió visszafordítása

AREVEX-et (nalmefén-hidroklorid injekció) (N=326) 5 kontrollált vizsgálatban vizsgálták olyan betegeknél, akik intraoperatívan morfint vagy fentanilt kaptak. Az elsődleges hatékonysági kritérium a légzésdepresszió visszafordítása volt. A pozitív visszafordulást úgy definiálták, mint a légzésszám percenként 5 légzéssel történő növekedését és a légzésszám percenként legalább 12 légzéssel történő növekedését. Öt perccel a beadás után a 0,1, 0,25, 0,5 vagy 1,0 µg/kg kezdeti egyszeri REVEX-adagok dózisfüggő módon hatékonyan visszafordították a légzésdepressziót. Húsz perccel a kezdeti beadás után a légzésdepresszió a legtöbb betegnél, akik az ajánlott tartományon belüli kumulatív dózisokat kaptak (0,1-1,0 µg/kg), hatékonyan visszafordult. Az 1,0 µg/kg feletti REVEX összdózisok nem növelték a terápiás választ. A REVEX posztoperatív adagolása az ajánlott dózisokban nem akadályozta meg a később beadott opioidokra adott fájdalomcsillapító választ.

Az intrathekalisan beadott opioidok hatásának visszafordítása

A REVEX-et 0,5 és 1,0 µg/kg dózisban intravénásan adták be 47 intrathekalisan morfiumot kapott betegnek. A 0,5 és 1,0 µg/kg REVEX egy-két adagja a legtöbb betegnél visszafordította a légzésdepressziót. A REVEX ajánlott adagokban történő adása nem akadályozta meg a később beadott opioidokra adott fájdalomcsillapító választ.

Az ismert vagy feltételezett opioid-túladagolás kezelése

A REVEX-et (N=284) 0,5 mg és 2,0 mg közötti adagokban 4 vizsgálatban vizsgálták olyan betegeknél, akiknél feltételezhetően opioid-túladagolás történt. A REVEX 0,5 mg és 1,0 mg közötti dózisai a legtöbb olyan betegnél, akiknél később bebizonyosodott, hogy opioid-túladagolásban szenvedtek, 2-5 percen belül hatékonyan visszafordították a légzésdepressziót. Az 1,5 mg-nál nagyobb teljes dózis nem növelte a terápiás választ.