A posztoperatív fájdalom időtartama gyakran hosszabb, mint a helyi érzéstelenítő egyszeri beadásának időtartama. A helyi érzéstelenítő liposzómákba zárható, amelyek lebomlásuk során több napon keresztül szabadítják fel a gyógyszert, és növelik a hatás időtartamát. A liposzómás bupivakain (LB) első készítményét (Exparel; Pacira Pharmaceuticals, Inc., USA) 2011-ben hagyta jóvá az Amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA). Jelenleg engedélyezték a műtéti terület infiltrációjára, a transversus abdominis plane blokkra és a vállműtéteknél alkalmazott interscalene idegblokkra. Bár az LB normál sóoldattal szembeni felsőbbrendűségére találhatunk bizonyítékot – ami igazolja a hosszan tartó fájdalomcsillapító hatást -, itt a LB és a kapszulázatlan helyi érzéstelenítők (“standard” bupivakain HCl) klinikailag relevánsabb összehasonlítására szorítkozunk. Hasonlóképpen, mivel mostanra számos randomizált, kontrollált vizsgálat (RCT) jelent meg, ezekre a vizsgálatokra fogunk összpontosítani a retrospektív kohorszvizsgálatok helyett.

A liposzómás bupivakain sebészeti infiltrációja esetében az RCT-k ritka, jó minőségű bizonyítékot szolgáltatnak arra vonatkozóan, hogy indokolt a nem kapszulázott helyi érzéstelenítőről való átállás. Ami kevés pozitív bizonyíték létezik, az a legjobb esetben is kétértelmű.

sebészeti infiltráció

Négy RCT, amelyek három különböző típusú sebészeti beavatkozásra vonatkoztak, bizonyítékot szolgáltatott az LB előnyeiről a bupivakain HCl-hez képest. Az LB infiltráció egy vizsgálatban javította a fájdalomcsillapítást a bupivakain HCl-hez képest mellnagyobbítást követően. A szerzők azonban arra a következtetésre jutottak, hogy “bár az LB alkalmazásával statisztikailag szignifikánsan csökken a posztoperatív fájdalom, ez nem jelenthet olyan jelentős klinikai előnyt, amely indokolná a többletköltséget”, mivel a fájdalomértékek javulása a 10 pontos fájdalomskálán 1-nél kisebb volt. Ezzel szemben két további vizsgálat nem tudott statisztikailag szignifikáns különbséget kimutatni hasonló elsődleges végpont mellett, ami további kétségeket vet fel a kezdeti pozitív vizsgálat eredményeit illetően.”

A műtéti infiltrációval kapcsolatos további vizsgálatokban hemorrhoidectomián, lágyéksérv-javításon vagy laparoszkópos urológiai műtéten átesett betegeket vizsgáltak. A hemorrhoidectomián átesett betegeknél az egyik RCT a fájdalom csökkenéséről számolt be LB infiltrációval, míg egy másik negatív eredményeket mutatott. További RCT-k egyöntetűen negatívak voltak az elsődleges végpontot illetően a lágyéksérv-javítás és a laparoszkópos urológiai műtétek esetében.

Tizenhárom publikált RCT a térdízület LB-infiltrációjának alkalmazásával foglalkozik ízületi protézisek után. Két vizsgálat számolt be pozitív eredményekről az LB javára a bupivakain HCl-hez képest; azonban az egyik ilyen vizsgálatot nem prospektívan regisztrálták, és nem határozták meg az elsődleges végpontot, ezért az adatok integritása megkérdőjelezhető. A másik “pozitív” RCT a Postsurgical Infiltration with LB for Long Lasting Analgesia in total knee aRthroplasty (PILLAR) vizsgálat volt. Azonban, ahogy Shafer leírta, a tanulmány eredményei negatívak, ha a beiratkozás előtt közzétett eredeti statisztikai módszereket követték. Ehelyett és magyarázat nélkül a vizsgálók egy poszt hoc egyoldalú statisztikai elemzést végeztek (az előre meghatározott kétoldalú elemzés helyett), figyelmen kívül hagyták a Bonferroni büntetést a többszörös elsődleges végpontok esetében, és “az I. típusú hibát átvitték az opioidfogyasztás elemzésére … érvénytelenné téve az opioidfogyasztás statisztikailag szignifikáns csökkenésére vonatkozó megállapítást”.”, Így az előnyökre vonatkozó pozitív bizonyítékok elhalványulnak a fennmaradó 11 RCT negatív eredményeihez képest.

A burkolatlan bupivakain egy injekcióval történő combidegblokkolással összehasonlítva a sebészileg infiltrált LB a műtét napján az egyenes lábemelésre képes betegek nagyobb százalékát és a műtétet követő napon csökkent opioidfogyasztást eredményez. Ennek értéke azonban megkérdőjelezhető, tekintettel arra, hogy az LB rosszabb analgéziát is biztosít, és így a műtét napján jelentősen megnövekedett opioidhasználatot eredményez. Az infiltrált LB hasonló inferior analgéziáját dokumentálták térd- és vállműtéteket érintő RCT-kben mind az egyszeri injekciós, mind a folyamatos perifériás idegblokádok esetében.

Az egyetlen kivétel egy RCT, amelyben minden vállízületi protézisben részesülő alany egyszeri injekciós interscalene-blokkot kapott kapszulázatlan bupivakainnal, amelyet vagy LB-vel történő sebészi infiltráció vagy interscalene perineurális katéter és 100 órás bupivakain HCl (0,125%) infúzió követett. Az első 24 órán belüli fájdalomértékek és az opioidhasználat elsődleges végpontjai egyaránt negatívak voltak, csakúgy, mint a későbbi időpontok összehasonlításai 48 óráig. Ez egy felsőbbrendűségi vizsgálat volt, ezért a fájdalomcsillapítás és az opioidhasználat statisztikailag szignifikáns különbségének hiánya nem értelmezhető egyenértékűségként; a vizsgálat inkább egyszerűen nem meggyőző. Ugyanakkor a három, a betegek által jelentett kimeneti mérőszám közül kettő – az American Shoulder and Elbow Surgeons, valamint a Penn váll-pontszámok – javult azoknál az alanyoknál, akik LB-infiltrációban részesültek a végső műtéti utóvizsgálat során. Sajnos az 1-es típusú hiba kockázata nagy, mivel több mint 50 összehasonlításról számoltak be statisztikai korrekció nélkül. Mindazonáltal, ha a jövőbeni vizsgálatok legalább nem rosszabb fájdalomcsillapítást és opioidszükségletet bizonyítanának az LB-vel, mint a perineurális, nem kapszulázott helyi érzéstelenítő infúzióval, az csökkenthetné a beadási időt, a katéterrel kapcsolatos szövődményeket és esetleg a költségeket.”

Összefoglalva, a liposzómás bupivakain sebészeti infiltrációja esetében az RCT-k kevés, jó minőségű bizonyítékot szolgáltatnak arra, hogy indokolt a nem kapszulázott helyi érzéstelenítőről való átállás. Az a kevés pozitív bizonyíték, ami létezik, a legjobb esetben is kétértelmű.

Perifériás idegblokkok

Ezzel szemben néhány ígéretes eredmény a LB-vel kapcsolatos, amikor azt egyszeri beadású perifériás idegblokk részeként adják be. Az LB hozzáadása a standard bupivakainhoz az interscalene brachialis plexus blokkoknál csökkentette a betegek legrosszabb fájdalomértékeit a nagy vállműtéteknél. Ebben a vizsgálatban minden alany 5 ml bupivakain HCl-t (0,25%) kapott, majd véletlenszerűen 10 ml további, nem kapszulázott bupivakain vagy LB kapott. Az elsődleges kimeneti eredmény a legrosszabb fájdalom volt a műtét utáni első héten. Összességében a liposzómás csoport szerény javulást ért el az elsődleges kimenetelben (körülbelül 1,5 ponttal a numerikus értékelési skálán), valamint javult a fájdalomcsillapítás általános előnye is. Nem találtak különbséget a további másodlagos kimenetekben, beleértve a napi legrosszabb fájdalom pontszámokat, bár a vizsgálat nem volt alkalmas az ilyen különbségek kimutatására. Sajnos az átlagos és medián fájdalomértékek nem szerepeltek az eredményekben, és a kezelések közötti különbségek hiánya az első opioidkérésig eltelt idő, a teljes opioidfogyasztás és az alvás időtartama tekintetében megnehezíti az eredmények értelmezését.

A LB előnyeit vizsgáló két prospektív RCT a subcostalis transversus abdominis plane blokádok esetében a robotasszisztált hysterectomiát és a laparoszkópos kézi donor nephrectomiát követően akár 72 órán keresztül csökkent fájdalomértékekről és opioidigényről számolt be, Sajnos mindkettőt csak a felvétel befejezése után regisztrálták, és az egyik nem határozta meg az elsődleges kimeneti mérőszámot a többszörös végpont-összehasonlítás korrekciója nélkül. Nem világos, hogy a bupivakain HCl hogyan biztosítana rosszabb fájdalomcsillapítást közvetlenül a műtét után, tekintve, hogy elméletileg sűrűbb blokkot biztosít a liposzómás formában lévő bupivakain hosszan tartó felszabadulásához képest. Valójában a gyártó és az FDA felülvizsgálta a címkét, hogy kifejezetten engedélyezze az LB és a bupivakain HCL keverését a hatékonyság növelése érdekében.

A LB más anatómiai helyeken is hasznos lehet, amelyeket még nem hagyott jóvá az FDA. Például combidegblokkban alkalmazva az LB 72 órán át tartó fájdalomcsillapító hatást mutatott. Egy jövőbeli vizsgálatban össze kell hasonlítani az LB alkalmazását a bupivakain HCl alkalmazásával. Egy másik vizsgálat egészséges önkénteseken vizsgálta az LB alkalmazását egyszeri injekciós epidurális blokkolásra. Az eredmények ígéretesek voltak, amelyek szerint az LB a jelenleg maximálisan engedélyezett 266 mg-os dózisban az érzékszervi blokád hosszabb időtartamát és a motoros blokk rövidebb időtartamát eredményezte a nem kapszulázott bupivakainhoz képest.

Összefoglalva, a liposzómás bupivakain perifériás és epidurális idegblokkokban történő alkalmazására rendelkezésre álló bizonyítékok ígéretesnek tűnnek; ezért nagy szükség van a jövőbeni nagyszabású, jó minőségű RCT-kre (és további FDA jóváhagyásra), hogy véglegesen meghatározzák az LB egy injekciós idegblokk részeként történő alkalmazásának relatív kockázatait és előnyeit.

1. Boogaerts JG, Lafont ND, Declercq AG, et al. liposzómával társított bupivakain epidurális alkalmazása a műtét utáni fájdalom kezelésére: egy első vizsgálat. J Clin Anesth 1994;6:315-320.
2. Golf M, Daniels SE, Onel E. A DepoFoam® bupivakain (extended-release bupivacaine local analgesic) 3. fázisú, randomizált, placebo-kontrollált vizsgálata bunionectomiában. Adv Ther 2011;28:776-788.
3. Gorfine SR, Onel E, Patou G, Krivokapic ZV. Bupivakain extended-release liposzómás injekció hosszantartó műtét utáni fájdalomcsillapításra hemorrhoidectomián átesett betegeknél: multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollált vizsgálat. Dis Colon Rectum 2011;54:1552-1529.
4. Hadzic A, Minkowitz HS, Melson TI, et al. Liposome bupivacaine femoralis nerve block for postsurgical analgesia after total knee arthroplastia. Anesthesiology 2016;124:1372-1383.
5. Ilfeld BM, Malhotra N, Furnish TJ, Donohue MC, Madison SJ. Liposzomális bupivakain mint egyszeri injekciós perifériás idegblokkolás: dózis-válasz vizsgálat. Anesth Analg 2013;117:1248-1256.
6. Nadeau MH, Saraswat A, Vasko A, Elliott JO, Vasko SD. Bupivakain versus liposzómás bupivakain a posztoperatív fájdalomcsillapításban augmentációs mammaplasztika után: prospektív, randomizált, kettős vak vizsgálat. Aesthet Surg J 2016;36:NP47-NP52.
7. Bergese SD, Ramamoorthy S, Patou G, Bramlett K, Gorfine SR, Candiotti KA. A liposzómás bupivakain, a bupivakain új formulációjának hatékonysági profilja a műtét utáni fájdalomcsillapításban. J Pain Res 2012;5:107-116.
8. Smoot JD, Bergese SD, Onel E, Williams HT, Hedden W. The efficacy and safety of DepoFoam bupivacaine in patients undergoing bilateral, cosmetic, submuscular augmentation mammaplasty: a randomized, double-blind, activecontrol study. Aesthet Surg J 2012;32:69-76.
9. Haas E, Onel E, Miller H, Ragupathi M, White PF. Kettős vak, randomizált, aktív kontrollos vizsgálat a hemorrhoidectomia utáni fájdalomcsillapításra liposzómás bupivakainnal, egy új helyi fájdalomcsillapító készítménnyel. Am Surg 2012;78:574-581.
10. Langford RM, Chappell GM, Karrasch JA. A depobupivakain egyszeri intraoperatív beadása hosszan tartó kimutatható plazma bupivakain és fájdalomcsillapítás eredményez lágyéksérv-javításon átesett betegeknél. Előadás: New York Állami Aneszteziológusok Társaságának éves aneszteziológiai posztgraduális közgyűlése; 2008. december; New York, NY. Absztrakt p-9088.
11. White PF, Schooley GL, Ardeleanu M. Analgesia after a single administration of depobupivacaine intraoperatively inguinal herniorrhaphy undergoing patients: preliminary dose-ranging studies (abstract s-242). Anesth Analg 2009;108(suppl 3S):S242.
12. Knight RB, Walker PW, Keegan KA, et al. A randomized controlled trial for pain control in laparoscopic urologic surgery: 0,25%-os bupivakain versus hosszú hatású liposzómás bupivakain. J Endourol 2015;29:1019-1024.
13. Ilfeld BM, Gabriel RA, Eisenach JC. Liposzomális bupivakain infiltráció térdprotéziseknél: jelentős fájdalomcsillapító előnyök vagy csak egy rakás zsír? Anesthesiology 2018;129:623-626.
14. Snyder MA, Scheuerman CM, Gregg JL, Ruhnke CJ, Eten K. Improving total knee arthroplastia perioperative pain management using a periarticular injection with bupivacaine liposomal suspension. Arthroplast Today 2016;2:37-42.
15. Mont MA, Beaver WB, Dysart SH, Barrington JW, Del Gaizo DJ. A liposzómás bupivakainnal végzett helyi infiltrációs fájdalomcsillapítás javítja a fájdalomértékeket és csökkenti az opioidhasználatot a teljes térdízületi arthroplastika után: egy randomizált, kontrollált vizsgálat eredményei. J Arthroplasty 2018;33:90-96.
16. Shafer SL. Letter to the editor on “local infiltration analgesia with liposomal bupivacaine improves pain scores and reduces opioid use after total knee arthroplastia: results of a randomized controlled trial” (Helyi infiltrációs fájdalomcsillapítás liposzómás bupivakainnal javítja a fájdalom pontszámokat és csökkenti az opioidhasználatot teljes térdízületi arthroplastia után: egy randomizált kontrollált vizsgálat eredményei). J Arthroplasty 2018;33:2694. Elérhető a következő címen: https://doi.org/10.1016/j.arth.2018.03.032.
17. Surdam JW, Licini DJ, Baynes NT, Arce BR. Az Exparel (liposzómás bupivakain) alkalmazása a posztoperatív fájdalom kezelésére egyoldali teljes térdízületi arthropláziás betegeknél. J Arthroplasty 2015;30:325-329.
18. Okoroha KR, Keller RA, Marshall NE, et al. Liposzomális bupivakain versus femorális idegblokkolás a fájdalomcsillapításhoz elülső keresztszalag-rekonstrukció után: prospektív randomizált vizsgálat. Arthroscopy 2016;32:1838-1845.
19. Okoroha KR, Lynch JR, Keller RA, et al. Liposzomális bupivakain versus interscalene nerve block for pain control after shoulder arthroplastia: a prospective randomized trial. J Shoulder Elbow Surg 2016;25:1742-1748.
20. Namdari S, Nicholson T, Abboud J, Lazarus M, Steinberg D, Williams G. Randomized controlled trial of interscalene block compared with injectable liposomal bupivacaine in shoulder arthroplasty. J Bone Joint Surg Am 2017;99:550-556.
21. Abildgaard JT, Lonergan KT, Tolan SJ, et al. Liposzomális bupivakain versus indwelling interscalene nerve block for postoperative pain control in shoulder arthroplasty: a prospective randomized controlled trial. J Shoulder Elbow Surg 2017;26:1175-1181.
22. Amundson AW, Johnson RL, Abdel MP, et al. A three-arm randomized clinical trial comparing continuous femoral plus single-injection sciatic peripheral nerve blocks versus periarticular injection with ropivacaine or liposomal bupivacaine for patients undergoing total knee arthroplastic. Anesthesiology 2017;126:1139-1150.
23. Sabesan VJ, Shahriar R, Petersen-Fitts GR, et al. A prospective randomized controlled trial to identify the optimal postoperative pain management in shoulder arthroplasty: liposomal bupivacaine versus continuous interscalene catheter. J Shoulder Elbow Surg 2017;26:1810-1817.
24. Corman S, Shah N, Dagenais S. Gyógyszer-, felszerelés- és ellátási költségek a hosszabb műtét utáni fájdalomcsillapítást biztosító gyakori beavatkozásokhoz a teljes térdízületi műtétet követően az amerikai kórházakban. J Med Econ 2018;21:11-18.
25. Ilfeld BM. Folyamatos perifériás idegblokkolás: a közzétett bizonyítékok frissítése és összehasonlítása új, alternatív fájdalomcsillapítási módokkal. Anesth Analg 2017;124:308-335.
26. Hutchins J, Delaney D, Vogel RI, et al. Ultrahangvezérelt subcostalis transversus abdominis plane (tap) infiltráció liposzómás bupivakainnal a robottal támogatott méheltávolításon áteső betegeknél: prospektív, randomizált, kontrollált vizsgálat. Gynecol Oncol 2015;138:609-613.
27. Hutchins JL, Kesha R, Blanco F, Dunn T, Hochhalter R. Ultrahangvezérelt subcostalis transversus abdominis plane blokkolás liposzómás bupivakainnal vs. nem liposzómás bupivakain a posztoperatív fájdalomcsillapításban laparoszkópos
    kezes donor nephrectomia után: prospektív randomizált, megfigyelővel vak vizsgálat. Anaesthesia 2016;71:930-937.
28. Vandepitte C, Kuroda M, Witvrouw R, et al. Add of liposome bupivacaine to bupivacaine hcl versus bupivacaine hcl alone for interscalene brachial plexus block in patients having major shoulder surgery. Reg Anesth Pain Med 2017;42:334-341.
29. Viscusi ER, Candiotti KA, Onel E, Morren M, Ludbrook GL. Egészséges önkénteseknek egyszeri epidurális injekcióval beadott liposzómás bupivakain farmakokinetikája és farmakodinamikája. Reg Anesth Pain Med 2012;37:616-622.

Címkék: liposzómás bupivakain

.