Matsoukas a szórakoztatóipar legnagyobbjaival kezdte karrierjét erőteljes márkatörténetek megformálásával. Korábban rendezett projekteket Jay Z, Lady Gaga, Snoop Dogg, Solange, Pharrell és Rihanna számára, akinek ő rendezte a “We Found Love” című dal MTV Best Video Award-díjas vizuális anyagát. Melina volt az első női szóló rendező, aki MTV-díjat kapott a legjobb videó kategóriában, később pedig Grammy-díjat is nyert a legjobb hosszú formátumú videóért a “We Found Love”-ért.
Matsoukas gyakran vált Beyoncé kreatív agytrösztjévé is, még 2011 óta, amikor felkérték, hogy legyen az énekesnő 4 című albumának kreatív rendezője. Melina a popikon 2016-os meglepetésalbumának, a Lemonade-nek a vizuális építészeként ismét szerepet vállalt, és rendezte az úttörő “Formation” klipet. A Katrina hurrikán utóhatásai által inspirált videó a fekete ügynöksége és a traumatikus történetekkel szembeni remény átfogó üzenete miatt ő lett az első rendező, aki zenei nagydíjat nyert a Cannes-i Oroszlánoknál. Ezen túlmenően hat MTV VMA-díjat nyert, köztük az év videója díjat, valamint a 2017-es Grammy-n a legjobb zenei videónak járó díjat. A videó erőteljes gyűjtőüzenetté vált a feketék számára, akik egy megosztott országgal szembesültek a zavargások közepette.
A felismerhető vizuális vízjegye és a sokszínű történetmesélés veleszületett megértése olyan nagy kereskedelmi ügyfelek globális kampányainak rendezői székébe juttatta, mint az Adidas, a Stella McCartney, a Coca-Cola és a Nike. Ez utóbbi 2018-ban a Wieden + Kennedy vezető reklámügynökséggel közösen bízta meg, hogy a fekete történelem hónapjával párhuzamosan indított, nagy sikerű Equality kampány koncepcióját és rendezését vezesse Lebron James főszereplésével. A reklám a 2017-es D&AD Awards-on Graphite ceruzát, a 2017-es Cannes Lions Nemzetközi Kreativitási Fesztiválon pedig Bronze Film Craft Lion-t nyert. A televíziós munkái mellett Matsoukas díjnyertes zenei videoklipjei és márkakampányai is hozzájárultak ahhoz, hogy 2016-ban bekerült az Ad Age rangos “Creativity 50” listájára. A lista a legelőremutatóbb kultúraváltókat díjazza több tudományágban.
A hosszú formátumú történetmeséléssel kapcsolatos kutatásai emellett a kritikusok által is elismert eredményeket hoztak. Issa Rae Insecure című, áttörést hozó HBO-sorozatának (Insecure) executive producereként és rendezőjeként Matsoukas először lépett be a forgatókönyves televíziózásba. A sorozatot széles körben üdvözölték a kulturális relevanciájáért és azért, mert képes a mainstream vonzerőre szert tenni, miközben hiteles, pozitív, mindenre kiterjedő hangot ad a színes bőrű nők történeteinek.
Az Insecure rendezői munkái között Matsoukas részt vett a Netflix Aziz Ansari által bemutatott Master of None című sorozatában is. A rendező árnyalt nézőpontját több második évad epizódjába is belevitte, köztük a Lena Waithe által írt, Emmy-díjas “Hálaadás” részbe. Melina éles szeme és tehetsége a hagyományosan “mások” narratíváinak normalizálásához Lena megrendítő, ugyanakkor humoros írásával kombinálva érzékeny, visszafogott ábrázolást alkotott a fekete queernessről és az LMBTQIA kapcsolatokról. 2019-ben, a hálaadás hétvégéjén mutatták be a Lena Waithe által írt Queen & Slim című játékfilmes debütálását, amiért DGA-jelölést kapott a First-Time Feature Film kategóriában. Ugyanebben az évben megkapta az Amerikai Filmintézet 29. Franklin J. Schaffner Alumni-érmét, mivel a konzervatóriumban végzett, és Master of Fine Arts diplomát szerzett operatőri szakon.
Matsoukas jelenleg új filmes és televíziós projekteket fejleszt, és nemrég jelentette be, hogy first look szerződést kötött az FX-szel.