Az államok átszervezése után, 1956. november 14-én Shri Desai kereskedelmi és ipari miniszterként csatlakozott az uniós kabinethez. Később, 1958. március 22-én átvette a pénzügyi tárcát.
Shri Desai tettekre váltotta, amit a gazdasági tervezés és az adóügyi igazgatás terén vallott. A védelmi és fejlesztési igények kielégítése érdekében nagy bevételekhez jutott, csökkentette a pazarló kiadásokat, és takarékosságot szorgalmazott a kormányzati adminisztrációs kiadásokban. A pénzügyi fegyelem érvényesítésével nagyon alacsonyan tartotta a finanszírozási hiányt. Megfékezte a társadalom kiváltságos rétegének extravagáns életvitelét.
1963-ban a Kamraj-terv keretében lemondott az uniós kabinetből. Shri Lal Bahadur Shastri, aki Pt. Nehru miniszterelnöki tisztségét, arra kérte, hogy legyen a közigazgatási reformbizottság elnöke a közigazgatási rendszer átalakítása érdekében. A közéletben szerzett hosszú és sokrétű tapasztalata jó szolgálatot tett neki ebben a feladatban.
1967-ben Shri Desai csatlakozott Indira Gandhi asszony kabinetjéhez, mint miniszterelnök-helyettes és pénzügyminiszter. 1969 júliusában Smt. Gandhi elvette tőle a pénzügyi tárcát. Bár Shri Desai elismerte, hogy a miniszterelnöknek előjoga van a munkatársak portfóliójának megváltoztatására, úgy érezte, hogy önbecsülése sérült, mivel Smt. Ezért úgy érezte, hogy nincs más választása, mint lemondani India miniszterelnök-helyettesi tisztségéről.
Amikor 1969-ben a Kongresszus Párt kettészakadt, Shri Desai a Szervezeti Kongresszusban maradt. Továbbra is vezető szerepet vállalt az ellenzékben. 1971-ben újraválasztották a parlamentbe. 1975-ben határozatlan idejű böjtöt tartott a feloszlatott gudzsaráti nemzetgyűlési választások megtartásának kérdésében. Böjtjének eredményeként 1975 júniusában megtartották a választásokat. A négy ellenzéki párt és az általa támogatott függetlenek által alkotott Dzsanata Front abszolút többséget szerzett az új Házban. Miután az Allahabad High Court ítélete érvénytelennek nyilvánította Smt. Gandhi megválasztását a Lok Sabha-ba, Shri Desai úgy érezte, hogy a demokratikus elveknek megfelelően Smt. Gandhinak be kellett volna nyújtania lemondását.
Shri Desai-t 1975. június 26-án, a szükségállapot kihirdetésekor letartóztatták és őrizetbe vették. Magánzárkában tartották, és 1977. január 18-án engedték szabadon, nem sokkal azelőtt, hogy bejelentették a Lok Sabha választások megtartásáról szóló döntést. Erőteljesen kampányolt az ország minden részén, és nagyban hozzájárult a Janata Párt újbóli győzelméhez az 1977 márciusában tartott általános választásokon a hatodik Lok Sabha választásokon. Shri Desai-t magát a gudzsaráti Surat választókerületből választották be a Lok Sabha-ba. Később egyhangúlag megválasztották a Janata Párt vezetőjének a parlamentben, és 1977. március 24-én felesküdött India miniszterelnökévé.
Shri Desai és Gujraben 1911-ben kötöttek házasságot. Öt gyermekük közül egy lány és egy fiú maradt életben.
Miniszterelnökként Shri Desainak fontos volt, hogy India népét olyan mértékben segítsék félelemmentessé válni, hogy még ha az ország legmagasabb embere követ is el hibát, a legalázatosabbak is képesek legyenek rámutatni rá. “Senki, még a miniszterelnök sem” – hangzott el többször – “nem állhat az ország törvényei felett.”
Számára az igazság hitcikk volt, nem pedig célszerűség. Ritkán engedte, hogy elveit alárendeljék a helyzet kényszerűségének. Még a legnehezebb körülmények között is kiállt a meggyőződése mellett. Ahogy ő maga is megjegyezte: “az embernek az életben az igazság és a hite szerint kell cselekednie”.