Az opioidokkal való visszaélés és az opioidokkal való visszaélés problémájának növekedésével a fájdalom orvosai és a jogalkotók olyan stratégiákat keresnek, amelyek segítenek az opioidok kockázatainak mérséklésében. A megközelítések közé tartoznak az opioid-kezelési megállapodások, a vizeletben végzett drogtesztek, a receptfelírást monitorozó programok, a visszaélés/visszaélés és az opioidok okozta légzésdepresszió (OIRD) különféle validált kockázatértékelési eszközei, a biopszichoszociális támogatás és egyéb stratégiák.1-3 Az opioidkezelés megkezdése előtt mérlegelni és maximalizálni kell a nem opioid fájdalomterápiákat; egyes esetekben azonban az opioidok az optimális választás mind a nem rákos, mind a rákhoz kapcsolódó fájdalom szindrómák esetében.4

Az opioidokkal kapcsolatos számos kockázat csökkentésére irányuló ezen stratégiák mellett a szakirodalomban mindenütt a morfium-egyenértékű napi dózist (MEDD) és más hasonló rövidítéseket használnak a teljes napi opioiddózis alapján növekvő kockázatok tulajdonítására1,4,5. Az OIRD megelőzésére gyakran javasolt egyik manőver a napi opioiddózis MEDD-vel mért csökkentése.6-8 Mivel az opioidok hatásossága, receptor-kötési affinitása, fizikai toleranciája és különböző farmakokinetikai jellemzői különböznek, a MEDD fogalmát alkalmazták, hogy igazolják a jelenleg felírt opioidról egy vagy több opioid “egyenértékűre” való áttérést.9 Az egyik opioid meghatározott napi dózisa (DDD) azonban nem feltétlenül mutatja ugyanazokat a hatásokat, mint egy másik opioid DDD-je. Ez a különbségtétel klinikai szempontból problémát okoz az opioidfogyasztás mérlegelésekor. Svedsen és munkatársai9 például a DDD-t és az orális morfiumegyenértéket (OMEQ) összehasonlító elemzést végeztek. Meg kell azonban jegyezni, hogy az ekvivalencia-kalkulátorok eltérései és a különböző hatáserősség-egyenérték becslőkkel rendelkező számos forrás miatt az OMEQ fogalmának számos azonosított korlátja volt. A szerzők az átváltási problémák miatt a metadont teljesen kizárták. Mindazonáltal a metadon az egész szakirodalomban előszeretettel szerepel a MEDD részeként, és a számított MEDD mellett emelkedett kockázati szintet is tulajdonítottak neki.8 Svedsen és munkatársai megállapították, hogy az ekvianalgetikus arányok tartománya drámaian eltér az egyes opioidok között.9 Például morfium-egyenértékre átszámítva a fentanil konverziója 68 és 150 mg között, a buprenorfiné pedig 33,3 és 60 mg között mozgott. A szerzők bemutatták az OMEQ használatának eltéréseivel kapcsolatos számos aggályt, és felvetették a kérdést, hogy miért az OMEQ egyáltalán az orvosi szakirodalom és a klinikusok által hivatkozott standard átváltás.

Megfigyelve azt a rengeteg szakirodalmat, amely a MEDD-re támaszkodik az opioidok és a közegészségügyi kockázatok hozzárendeléséhez, valamint a különböző opioidfelírási trendek tanulmányozásához, megkérdőjelezzük a MEDD mint olyan igazolható paraméter érvényességét, amelyre ilyen erősen támaszkodnak. Ennek során a “morphine equivalent daily dose (MEDD)”, “oral morphine equivalent (OMEQ)”, “equianalgesic opioid dose” és “morphine equivalents (MEQs)” keresőkifejezésekkel kerestük a szakirodalmat a napi morfiumegyenérték kialakulására vagy érvényességére vonatkozóan.

Az információforrások között szerepelt a Medline a PubMed, Access Medicine, CINAHL, Ovid, National Guideline Clearing House, Google, Google Scholar, Medscape és eMedicine segítségével. Az ekvianalgetikus dózist olyan dózisként definiálták, amelynél két opioid (állandósult állapotban) megközelítőleg azonos fájdalomcsillapítást biztosít.10 A keresés során a napi morfium-ekvivalencia eredeti fogalmával kapcsolatban kevés adat született; számos publikáció és tanulmány azonban feltárta ennek a széles körben elfogadott mérési standardnak a hibáit.

Nuckols és munkatársai 2014-ben tanulmányt végeztek, amelynek célja az opioidok krónikus fájdalom esetén történő alkalmazására vonatkozó meglévő irányelvek összehasonlítása és összehasonlítása volt.11 A tanulmányban összesen 13 irányelvet tekintettek alkalmasnak. A 13 figyelembe vett irányelv közül négy a “magas” dózisokat 200 mg MEDD-nél nagyobbnak határozta meg. Ezeket az állításokat olyan randomizált, kontrollált vizsgálatok alapján tették, amelyek alacsonyabb dózisok mellett elért fájdalomcsillapítást mutattak ki, illetve olyan megfigyelési tanulmányok alapján, amelyek magasabb dózisok mellett megnövekedett mellékhatásokat mutattak ki. Az American Society of Interventional Pain Physicians 2012-es iránymutatásai 90 mg MEDD dózishatárt javasolnak, azon megfigyelési tanulmányok alapján, amelyek a napi 100 mg morfium-egyenértéknél nagyobb napi adag alkalmazása esetén a túladagolás növekedését mutatták ki. Nyolc iránymutatás azt ajánlotta, hogy a magasabb (nem meghatározott) dózisokat óvatosan kell alkalmazni. A szerzők azt is megjegyezték, hogy a legtöbb irányelvi ajánlást csak megfigyelési adatok vagy szakértői ajánlások támasztják alá.9,7,12-14 Nuckols és munkatársai arra a következtetésre jutottak, hogy a 13 megvitatott irányelv közül nincs konszenzus abban, hogy valójában mi számít “morfiumegyenértéknek”.11

A MEDD fogalmával kapcsolatban jelentős probléma, hogy nincs általánosan elfogadott opioid-átváltási módszer.15 Felmérést végeztek, amelyben gyógyszerészeket, orvosokat, ápolónőket és orvosasszisztenseket kértek fel arra, hogy az általuk választott referencia alapján becsüljék meg a napi morfium-egyenértéket, hogy 80 mg hidrokodont, 1800 µg/nap (ami 75 µg/órának felel meg), 40 mg metadont, 120 mg oxikodont és 48 mg hidromorfont transzdermális tapaszokat alakítsanak át. A végső elemzésbe bevont 319 válaszadó válaszai változatosak voltak, de a legszembetűnőbbek a fentanil MEDD ±124 mg MEDD és a metadon ±166 mg MEDD standard eltérései voltak. Ez a vizsgálat rávilágított arra, hogy a különböző adagolási-átalakító tabletták és a közzétett ekvianalgetikus arányok alkalmazása egyes esetekben drámai aluladagoláshoz vagy halálos túladagoláshoz vezethet. 2014-ben Shaw és Fudin egy felmérést végzett, amelyben különböző online opioiddózis-átváltási eszközöket hasonlítottak össze, és nyolc opioid-átváltási kalkulátorban -55% és +242% közötti eltérést találtak.16 A két tanulmányban szereplő standard eltérések önmagukban meghaladták a MEDD-maximumok közül sokat, amelyeket több állam is alkalmazott a minősített fájdalomszakértővel való konzultáció kiváltására.8,17-19 Ezek a tanulmányok önmagukban egyértelműen kizárják a MEDD átvételének érvényességét a kockázat értékelésére bármilyen értelmes statisztikai módon. A MEDD-számításokon kívül több olyan tényező is van, amelyet szintén figyelembe kell venni, de amelyek nagyrészt figyelmen kívül maradnak. Ezek közé tartoznak a betegspecifikus jellemzők, mint például a farmakogenetika, a szervi diszfunkció, a fájdalom általános kontrollja, a gyógyszer-tolerancia, a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások, a gyógyszer-élelmiszer kölcsönhatások, a beteg életkora és a testfelület.15 A lényeg az, hogy mivel a tudományos koncepciók, amelyekre a felírási irányelvek szerzői támaszkodnak, hibásak és érvénytelenek, maguk az irányelvek is azok. Ennek eredményeképpen úgy véljük, hogy ezek az irányelvek álságosak és rendkívül etikátlanok.

Az opiátok túladagolása sajnos bármilyen dózisban előfordulhat, és a betegek még alacsony dózisú opioidok esetén is veszélyben vannak. Zedler és munkatársai kidolgoztak egy kockázati indexet az OIRD-re a veterán populációban. Ez a validált kockázati eszköz bemutatta, hogy a veteránpopulációban már napi 20 mg/nap morfiumegyenérték is az OIRD növekedésével egyenértékű.20 Az OIRD nagyobb kockázata magasabb napi morfiumegyenértékkel jár; Dasgupta és munkatársai azonban arra a következtetésre jutottak, hogy a betegek körében a dózisfüggő opioid-túladagolási kockázatnak nincs határozott kockázati küszöbértéke.21

Míg Zedler és munkatársai validált többváltozós lineáris regressziós modellje az OIRD-re vonatkozóan egyértelműen megemelkedett kockázatot állapított meg a komorbid pszichiátriai betegségben, végszervi diszfunkcióban stb. szenvedő betegek esetében, ezeket a tételeket természetszerűleg figyelmen kívül hagyják az állami és nemzeti irányelvek meghatározásakor, amelyek rendszerint csak a MEDD-re támaszkodnak. Ezek a súlyos, vényköteles opioidok által kiváltott súlyos légzésdepresszió vagy túladagolás kockázati indexében (RIOSORD) figyelembe vett fontos komorbid kötelezettségek olyan fontos paraméterek, amelyeket indokolatlanul nem vettek figyelembe.20 Továbbá, ha csak a gyógyszeres terápiára támaszkodunk, egyértelmű, hogy az opioidokkal kapcsolatos halálesetek többsége az opioidok és a nyugtató hipnotikumok és/vagy az alkohol kombinációjának tulajdonítható.21 Ha ezt tényként fogadjuk el, a hozzárendelt kockázatokat az opioid:nyugtató hipnotikum arányra kell alapozni, nem pedig csak az opioidokra. A nehézséget itt az jelenti, hogy a szedatív gyógyszerekhez, mint például az alkohol, a benzodiazepinek, imidazopiridinek, pirazolopirimidinek, ciklopirrolonok, különböző más vázizomlazítók, mint például a karizoprodol és a meprobamát, antidepresszánsok, antipszichotikumok, antikonvulzívumok, antihisztaminok és sok más szerhez kapcsolódó megnövekedett kockázatok egyedi inherens kockázatokkal rendelkeznek, mint egyedi szerek. Miközben azonban e szerek közül sokakat rendszerint egyidejűleg írnak fel, minimális figyelmet fordítottak kombinált kockázataikra, valószínűleg e kiszámíthatatlanság miatt.

Végső pontként úgy véljük, hogy fontos foglalkozni a MEDD függő változóként való további felhasználásával a fájdalomkutatásban. A közelmúltban megjelent publikációk PubMed-keresése azt jelzi, hogy ezt az archaikus koncepciót továbbra is használják mind a rákos, mind a nem rákos fájdalommal kapcsolatos tanulmányokban.22,23 A legújabb opioidfelírási irányelvekért és trendekért nagymértékben felelős fanatikusokkal ellentétben mi nem feltétlenül hisszük, hogy azok a kutatók, akik továbbra is a MEDD koncepciójára támaszkodnak, álnokul napirenden vannak, amikor ezt teszik. Inkább a MEDD kutatók általi használata továbbra is mindennapos, egyszerűen azért, mert ezt kényelmesen elfogadták, ahelyett, hogy módszeresen megkérdőjelezték volna. Könnyebb figyelmen kívül hagyni a farmakogenomikát és az egyénre szabott terápiát, és a MEDD nevezője alapján “összevonni” az összes opioidot és beteget, szemben azzal, hogy összehasonlítsuk egy beavatkozás hatását az opioidok, például a morfium, a fentanil és a metadon egyéni fogyasztására. Azonban, ahogyan a felírási irányelvek is hibás képleteken és bizonyítékokon alapulnak, az érvénytelen fogalmak a kutatást is érvénytelenné tehetik. Ezért kénytelenek vagyunk megvizsgálni, hogy a MEDD fogalmára továbbra is támaszkodó eredménykutatásokat is érvénytelenítik-e ezek a fogalmak. Kutatóként reméljük, hogy kollégáink felismerik ezt a zűrzavart, és úgy alakítják át az eredménykutatás folyamatait, hogy az értelmetlen kohorszok helyett érvényesebb és értelmesebb eredményeket kapjanak az egyes betegek esetében.

Az egydózisú vizsgálatok, a szakértői vélemények és a megfigyelések jelentik nagyrészt azt a forrást, amelyből az ekvianalgetikus táblázatok származnak.10,24 A metadon-átalakítások kivételével a közzétett tanulmányokat nem rákos betegeken végezték, és nem vették figyelembe az inter- és intrapáciens variabilitást. Az egyik opioidról a másikra történő adagolási átállítások jelentős változékonysága, a határozott kockázati küszöbérték hiánya és a különböző betegváltozatok alapján a MEDD és a napi határértékek koncepciója súlyosan hibás. Elképesztő, hogy bármely ügynökség, klinikus vagy törvényhozó hogyan állíthatja a teljes morfium-egyenérték és/vagy a kiadott adagolási egységek napi határértékét, amikor nyilvánvalóan nincs pontos, validált vagy általánosan elfogadott módszer a teljes MEDD kiszámítására. Tragikus módon ezt tette az Egyesült Államok Betegségellenőrzési és Megelőzési Központjainak (CDC) a krónikus fájdalom esetén felírandó opioidokra vonatkozó iránymutatása25 . Egyszerűen fogalmazva, ez tudományosan, etikailag és erkölcsileg megmagyarázhatatlan. Ezért a MEDD hibás koncepcióját nem szabad feltétlenül arra használni, hogy a klinikusok az opioidadagok beállításakor vagy az egyikről a másikra való váltáskor iránymutatást kapjanak. Véleményünk szerint az impresszionista törvényhozók és az antiopioid-ellenes fanatikusok olyan hibás koncepciókra alapozzák a klinikai politikai döntéseket, amelyek végső soron hátrányosan befolyásolhatják a jogos fájdalomban szenvedő betegek pozitív eredményeit. Reméljük, hogy a fájdalomkutatók élen járnak a nagyon szükséges és etikus paradigmatikus felülvizsgálat kidolgozásában, mivel a MEDD-mítoszt el kell oszlatni.