Az agyhártya három hártyarétegből, a dura materből, az arachnoidalis materből és a pia materből áll. Az arachnoidalis mater és a pia mater egymással összekapcsolódva alkotják a leptomeningeket. Az agyhártyák nemcsak közvetlenül védik a központi idegrendszert (CNS), beleértve az agyat és a gerincvelőt, vastag külső rétegeikkel, hanem közvetve a subarachnoidalis térbe töltött agy-gerincvelői folyadékkal való párnázással is. Emellett egy korábbi tanulmány kimutatta, hogy az agyhártya eltávolítása károsítja az agykérgi fejlődést (1). Ez arra utal, hogy az agyhártyának a védelmen kívül más funkciói is vannak. Ezt az elképzelést alátámasztja, hogy a jelentések szerint az agyhártya a korai agyfejlődés során a trofikus faktorok, például a retinsav termelésével modulálja az agykérgi neuronok keletkezését (2). Így valószínű, hogy az embrionális neurális őssejtek/progenitorsejtek (NSPC-k) szabályozásával kulcsszerepet játszanak az agykérgi neurogenezisben (3).
Ezeken a szerepeken és hatásokon túlmenően egyre több bizonyíték mutat arra, hogy maguk az agyhártyák őssejt niche-ként működnek. Bifari és munkatársai számoltak be először arról, hogy a fejlődő egéragyban a leptomeningek expresszálják az NSPC-marker nestint, és hogy a leptomeningekből izolált nestin+ sejtek az NSPC-k aktivitását mutatják, amelyek in vivo és in vitro neuronokká differenciálódnak (4). Később kimutattuk, hogy a felnőtt egerek intakt agyi régióiból izolált leptomeningekből hiányzik az őssejt-potenciál (5). Ezek az eredmények azt mutatták, hogy a leptomeningeális NSPC-k potenciálisan hozzájárulhatnak az agykérgi neurogenezishez a korai fejlődési szakaszokban.
Iskémiás stroke-ot követő felnőtt egerek felhasználásával korábban kimutattuk, hogy az iszkémiás területek leptomeningeiben jelen voltak nestin+ iszkémiás indukált NSPC-k (iNSPC-k), és nem voltak megfigyelhetők a nem iszkémiás területek leptomeningeiben (5). Az iszkémiás területekről izolált leptomeningeális sejtek neuroszféraszerű sejtklasztereket termelnek, amelyekből neurális sejtek, köztük neuronok keletkeznek (5). Továbbá kimutattuk, hogy az iszkémiás területekről származó jelölt leptomeningeális sejtek az agykéreg stroke utáni területeire vándoroltak, és kettős kortin (DCX)+ éretlen neuronális sejtekké differenciálódtak (6). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy patológiás körülmények között, például ischaemiás stroke után, a leptomeningeális iNSPC-k hozzájárulhatnak az agykérgi neurogenezis révén az agy helyreállításához.
A leptomeningeális sejtek szövettanilag folytonosak az agykérgi parenchimával az erek mentén, és vaszkuláris pericitaként perivaszkuláris niche-ben helyezkednek el (7). Kimutattuk, hogy a leptomeningeális nestin+ sejtek elterjedtek a kérgi parenchimában, a CD31+ endotélsejtek közelében lokalizálódtak, és olyan pericitikus készítményeket fejeztek ki, mint a PDGFRβ és az NG2 (5). Bár a periciták funkciói továbbra is tisztázatlanok, jól dokumentálták, hogy a periciták különböző szervekben, beleértve a CNS-t is, multipotens őssejtaktivitással rendelkeznek (8). Ugyanakkor különböző fejlődési stádiumban lévő egerek, köztük embrionális, posztnatális és felnőtt egerek felhasználásával nemrégiben kimutattuk, hogy az agyi periciták őssejtképessége fokozatosan csökkent a posztnatális időszakban, és felnőttkorra elveszítette azt (9). Ezért valószínű, hogy a felnőtt agyi periciták inkább a szomatikus sejtek, mint a szövethez kötött őssejtek jellemzőivel rendelkeznek. Ugyanakkor az átprogramozás hatására a jelentések szerint a felnőtt agyi periciták nem pericita vonalúvá, például neuronális vonalúvá válnak (10). Ezt az elképzelést alátámasztva kimutattuk, hogy a normál körülmények között őssejtaktivitással nem rendelkező felnőtt agyi periciták iszkémiára reagálva visszaszerezték őssejt jellegüket, feltehetően a sejtek átprogramozása révén, a mesenchymalis-epithelialis átmenet révén (11,12). Azt is kimutattuk, hogy az iszkémiás területekről, köztük a leptomeningesből izolált PDGFRβ+ sejtek multipotens őssejtaktivitással rendelkeznek, amelyből neuronális sejtek keletkeznek (11,12). Ezért azt javasoltuk, hogy a leptomeninges mentén a kérgi parenchimába lokalizált agyi periciták valószínűleg a leptomeningeális őssejtek eredetét jelentik.
Nemrégiben Bifari és munkatársai arról számoltak be, hogy az újszülöttkori agyban a leptomeninges a subventricularis zónában NSPC-kre hasonlító radiális glia-szerű sejteket rejt (13). Emellett kimutatták, hogy a leptomeningeális radialis glia-szerű neurális progenitorok a leptomeningesből a kéregbe vándorolnak, és funkcionálisan integrált agykérgi neuronokká differenciálódnak. Ezek az eredmények összhangban voltak korábbi jelentésünkkel, amely kimutatta, hogy az agykérgi neuronok részben leptomeningeális NSPC-kből származnak (6). A leptomeningeális radiális glia-szerű neurális progenitorok azonban valószínűleg inkább neuronális progenitorok, mint NSPC-k, mivel HuC/D, DCX, NeuN és Stab2 expresszáló neuronális vonalakba differenciálódtak, de nem asztrocita és oligodendrocita vonalakba. Továbbá a Cre-loxP rendszeren keresztüli PDGFRβ-vel történő genetikai térképezéssel, a leptomeningeális sejtek szelektív jelölésére szolgáló technikával és egysejtes transzkriptomikával Bifari és munkatársai arra a következtetésre jutottak, hogy az agykérgi neuronok részben a PDGFRβ+ radiális glia-szerű neurális progenitorokból származnak a leptomeningében (13). Megjegyzendő, hogy egysejtes transzkriptomika segítségével azt is kimutatták, hogy a leptomeningeális PDGFRβ+ sejtek különböző típusú klasztereket hoznak létre, amelyek a radiális glia-szerű vonalak mellett pericita/fibroblasztikus, endoteliális és mikroglia-szerű vonalak jellemzőit is mutatták. Nemrégiben azonban kimutattuk, hogy a stroke utáni területekről, köztük a leptomeningesből izolált PDGFRβ+ periciták multipotens őssejtaktivitást mutatnak, és nemcsak neurális (pl. neuronok), hanem vaszkuláris vonalakat (pl. endotélsejtek és mikroglia) is létrehoznak (11,12). Így lehetséges, hogy a PDGFRβ+ leptomeningeális sejtek által mutatott ilyen különböző fenotípusok eredeti multipotenciájuknak köszönhetőek. Korábban azt is kimutattuk, hogy az iszkémiás területekről, köztük a leptomeningesből származó nestin+/NG2+/PDGFRβ+ iNSPC-k, amelyek valószínűleg agyi multipotens pericitákból származnak, kifejezik a vimentin nevű mesenchymális markert (5,6). A vimentin azonban a radiális glia-szerű sejtekben is kifejeződik (14). Bár a periciták, glia és NSPC-k közötti kapcsolatok továbbra is tisztázatlanok (15), Birbrair és munkatársai a multipotens pericitákat két altípusra (1-es és 2-es típusú periciták) osztották. Továbbá kimutatták, hogy a nestin+/NG2+/PDGFRβ+ típusú 2. típusú pericitáknak megvan a lehetősége arra, hogy neurális vonalba differenciálódjanak (16). Érdekesség, hogy a 2-es típusú periciták a neurális progenitorokra hasonlító tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek az NG2-glia tulajdonságait mutatják (17). Ezért lehetséges, hogy csupán ugyanazon PDGFRβ+ leptomeningeális sejtek alcsoportjait vizsgáljuk különböző stádiumokban (pl. újszülött vs. felnőtt) és/vagy különböző körülmények között (pl. normális vs. kóros).
A PDGFRβ+ leptomeningeális sejtek pontos tulajdonságait további vizsgálatok során kell tisztázni. A felhalmozódó bizonyítékok azonban azt mutatják, hogy a teljes CNS-t – beleértve az agyat (4-6,13,18,19) és a gerincvelőt (20) – borító leptomeningek őssejt-szerű populációkat rejtenek, amelyek neuronális sejtekké differenciálódnak. A leptomeningeális őssejteket/progenitor sejteket nemcsak a korai fejlődés során, normális körülmények között figyelték meg (4,13,18), hanem felnőttkorban, kóros körülmények között is (5,6,19,20). Így a leptomeningek a CNS fejlődési rendellenességeinek és betegségeinek kezelésének új célpontjává válhatnak.