TEXT

A bejegyzéshez számjelet (#) használunk, mivel a Miller-Dieker lissencephalia szindróma a 17p13 kromoszómán található géneket érintő, összefüggő géndeléciós szindróma.3.

Lásd még a 17p13.3 duplikációs szindrómát (613215), amely ugyanazt a kromoszómarégiót érinti.

A Miller-Dieker-szindróma jellemzői közé tartozik a klasszikus liszenkefália (pachygyria, a nagyagy hiányos vagy hiányzó giroszkópiája), mikrokefália, ráncos bőr a glabella és a frontális varrat felett, kiemelkedő nyakszirt, keskeny homlok, lefelé lejtő szájpadhasadék, kicsi orr és áll, szívfejlődési rendellenességek, hypoplasztikus férfi külső nemi szervek, növekedési elmaradás, valamint szellemi fogyatékosság görcsrohamokkal és EEG-rendellenességekkel. A várható élettartam erősen lecsökken, a halál leggyakrabban a korai gyermekkorban következik be (Schinzel összefoglalója, 1988).

A lizsenkefália jelentése “sima agy”, azaz tekervények és gyri nélküli agy.

Úgy tűnik, hogy a LIS1 gén (PAFAH1B1; 601545) törlése vagy mutációja okozza a lizsenkefáliát, mivel ebben a génben pontmutációkat azonosítottak izolált lizsenkefália-szekvenciában (ILS; lásd 607432). Úgy tűnik, hogy a Miller-Dieker-betegeknél az arc diszmorfizmusa és egyéb rendellenességek a LIS1-hez képest disztálisan elhelyezkedő további gének deléciójának következményei. Toyo-oka és munkatársai (2003) bizonyítékot mutattak be arra, hogy az a gén, amelynek deléciója felelős a Miller-Dieker-szindróma nagyobb súlyosságáért az izolált liszenkefáliához képest, a 14-3-3-epszilont kódoló gén (YWHAE; 605066).

Miller (1963) leírta ezt az állapotot egy testvérpárnál, akik nem rokon szülők ötödik és hatodik gyermekei voltak. Jellemző volt a mikrokefália, a kis állkapocs, a bizarr arc, a gyarapodás elmaradása, a késleltetett motoros fejlődés, a diszfágia, a decorticate és decerebrate testtartás, és a 3, illetve 4 hónapos korban bekövetkezett halál. A boncolás az agy, a vese, a szív és a gyomor-bélrendszer rendellenességeit mutatta ki. Az agyak simák voltak, nagy kamrákkal és olyan szövettani felépítéssel, amely inkább hasonlított a 3-4 hónapos magzati agyhoz.

Dieker és munkatársai (1969) 2 érintett testvért és egy érintett anyai első unokatestvérnőt írtak le. Ők is hangsúlyozták, hogy ezt liszenkefália-szindrómának kell nevezni, mivel a szív, a vesék és más szervek fejlődési rendellenességei, valamint polydaktíliás és szokatlan arckifejezés társul hozzá.

Reznik és Alberca-Serrano (1964) 2 testvért írt le veleszületett hipertelorizmussal, értelmi fogyatékossággal, nehezen kezelhető epilepsziával, progresszív spasztikus parapléziával és 19 és 9 éves korban bekövetkezett halállal. Az anya hypertelorizmust és rövid ideig tartó epileptiform rohamokat mutatott. A boncolás liszenszefáliát mutatott masszív neuronális heterotópiával és nagy, embrionális típusú kamrai üregekkel. (Az anyánál talált leletek alapján az X-kapcsolt recesszív öröklődés lehetséges.) Reznik és Alberca-Serrano (1964) betegei a Miller (1963) és Dieker és munkatársai (1969) által leírtaktól eltérő rendellenességben szenvedhettek. A Miller-Dieker-szindrómás betegek mindegyike súlyosan retardált. Egyikük sem tanult meg beszélni. A betegek 3-5 éves korukra járni tudnak, de nyilvánvaló a görcsös járással járó spasztikus diplegia. Mint a stacionárius előagyi fejlődési rendellenességek más formáiban, a fej visszahúzódásával járó decerebrát testtartás az első életévben alakul ki.

Dobyns és munkatársai (1983) szerint a számítógépes tomográfián a legjellemzőbb lelet a frontális és temporális lebenyek opercularizációjának teljes elmaradása, és valószínűleg ez magyarázza a bitemporális üregesedést. (Az opercularizáció a lebenyek azon részeinek kialakulása, amelyek az insula egy részét fedik). A Miller-Dieker-szindróma liszenkefália formáját Dobyns és munkatársai (1984) klasszikus vagy I. típusú liszenkefáliának nevezték el. Jellemzője a mikrokefália és a megvastagodott, 6 helyett 4 rétegű kéreg.

Bordarier és munkatársai (1986) rámutattak, hogy az agyriát a neuroradiológia közelmúltbeli fejlődéséig ritka malformációnak tartották.

Selypes és László (1988) leírták a Miller-Dieker-szindrómát egy 12 éves fiúnál, akinek de novo terminális deléciója volt a 17p13-ban. Növekedési elmaradás, mikrokefália, a bal szemhéj ptózisa, alacsonyan ülő fülek, kiemelkedő philtrum, vékony felső ajak, az ötödik ujjak klinodaktíliája és pitvari szeptumdefektus volt. A liszenkefáliát számítógépes tomográfia mutatta ki. Az MDS súlyos neuronális migrációs rendellenesség.

Dobyns és munkatársai (1988) szerint az MDLS-ben a legmegegyezőbb arcvonások a bitemporális üregesedés, a kiemelkedő homlok, a rövid orr felfelé fordított orrnyílással, a kiemelkedő felső ajak, a felső ajak vékony vermilion-határa és a kis állkapocs. A corpus callosum Agenesisét az esetek mintegy 90%-ában mutatta ki a komputertomográfia. A kisagy minden esetben normális volt. A legtöbb látható kromoszómaelváltozással rendelkező betegnél feltűnő középvonali meszesedést találtak.

Allanson és munkatársai (1998) 5 MDLS-es gyermek és 25 izolált lissencephalia-szekvenciájú gyermek és serdülő mintaprofiljáról számoltak be. Az ILS-ben szenvedő betegek minden életkorban csökkent fejkörfogatot és széles, lapos arcot mutattak, széles orral és nagy távolságban elhelyezkedő szemekkel. A 6 hónapos és 4 éves kor közötti korcsoportban az ILS és az MDLS mintázati profiljai között 0,812-es korrelációs együtthatóval (p kevesebb, mint 0,001) hasonlóság mutatkozott. Az MDLS-ben van néhány megkülönböztető jegy, köztük a brachycephalia, a kissé szélesebb arc és a lényegesen rövidebb orr. Allanson és munkatársai (1998) arra a következtetésre jutottak, hogy a mintázati profilok feltűnő hasonlósága miatt a fő diagnosztikus megkülönböztetők a minőségi jellemzők, különösen a magas, barázdált homlok és a hosszú, széles, megvastagodott felső ajak az MDLS-ben. Arra a következtetésre is jutottak, hogy megfigyeléseik összhangban vannak azzal az elképzeléssel, hogy a LIS1-gyel telomerikusan elhelyezkedő további gén(ek) hozzájárul(nak) az MDLS arcfenotípusához.

Dobyns és munkatársai (1983) 1 betegnél találtak 17-es gyűrűs kromoszómát, és 2 másik eset vizsgálatára késztették őket. Ezek egyikében a 17p13 részleges monoszómiáját találták. Az irodalom áttekintése során 3 családban 5 másik betegnél fedezték fel a 17p abnormalitását. Sharief és munkatársai (1991) a 17-es kromoszóma gyűrűs kromoszómájához társuló MDS esetéről számoltak be.

Ledbetter (1983) a Miller (1963), Dieker et al. (1969) és Norman et al. (1976) által közölt betegek szüleit vizsgálta. Miller testvéreinek apja 15q;17p transzlokációval rendelkezett; Dieker 1. és 3. betegének apja 12q;17p transzlokációval rendelkezett, Norman betegének mindkét szülője normális kariotípussal rendelkezett. A liszenkefália autoszomális recesszív formájára utalt a Norman esetében a szülői vérrokonság is (lásd LIS2, 257320).

Stratton és munkatársai (1984) tovább szűkítették a monoszómiát a 17p13.3-ra. Ők is beszámoltak a prenatális diagnózisról. Egy MDS-ben szenvedő, citogenetikailag nem kimutatható deléciót mutató betegnél vanTuinen és Ledbetter (1987) a 17p13.3-on elhelyezkedő DNS-marker segítségével deléciót találtak. Greenberg és munkatársai (1986) egy olyan családot írtak le, amelyben az anyának a 17-es kromoszóma pericentrikus inverziója volt, és két gyermeke MDS-ben szenvedett. Egyikükről kimutatták, hogy egy dup(17q)-ből és del(17p)-ből álló rekombináns 17-es kromoszómát hordoz. A Selypes és László (1988) által leírt betegnek a 17p13 de novo terminális deléciója volt.

Bordarier és munkatársai (1986) anatómiai-klinikai megfigyelésekről számoltak be egy 17p részleges delécióval járó esetről. A Golgi-festések sok inverz piramissejtet mutattak ki az agykéreg felszíni részében.

Dhellemmes és munkatársai (1988) 12 liszenkefáliás esetből 1 esetben találtak 17p mikrodeléciót. Ők a liszenkefáliák Dobyns és munkatársai (1984) által javasolt négyféle osztályozását írták alá: Miller-Dieker-szindróma a 17-es kromoszóma rendellenességével; Miller-Dieker-szindróma a 17-es kromoszóma nyilvánvaló rendellenessége nélkül; a Miller-Dieker-szindrómától eltérő, de családi előfordulással és normális kromoszómákkal járó megnyilvánulásokkal járó rendellenesség (Norman-Roberts-szindróma; 257320); és egy olyan forma, amelynek nincs jellegzetes arcdiszmorfizmusa és nincs családi előfordulás. Dhellemmes és munkatársai (1988) tanulmányában 1 beteg tartozott az 1. kategóriába, a többi 11 pedig a 4. kategóriába.

Dobyns és munkatársai (1991) áttekintették klinikai, citogenetikai és molekuláris vizsgálataik eredményeit 25 családból származó 27 MDS-es betegnél. Mindegyiküknél súlyos I. típusú liszenkefália volt, durván normális kisagyvelővel és jellegzetes arckifejezéssel, amely kiemelkedő homlokból, bitemporális üregből, rövid orrból, felfelé fordított orrnyílással, kidudorodó felső ajakból, vékony zománcszegélyből és kis állkapocsból állt. A kromoszóma-analízis 25 MDS-szondából 14-ben a 17p13 sáv delécióját mutatta ki. A 17p13.3 régióból származó szondákat használó vizsgálatok a 25 vizsgált probandus közül 19-nél mutattak ki deléciót, köztük 7-nél, akiknél a kromoszómaelemzés normális volt. Amikor a citogenetikai és a molekuláris adatokat kombinálták, 25 próbaidősből 21-ben mutattak ki deléciókat. Azon 11 beteg közül, akiknél a de novo deléció szülői eredetét meghatározták, 7 esetben apai, 4 esetben pedig anyai eredetet mutattak ki.

De Rijk-van Andel és munkatársai (1991) egy izolált 3. fokozatú liszenkefáliában szenvedő betegnél a 17p13-on elhelyezkedő 2 DNS-marker szubmikroszkopikus delécióját azonosították. Az eredmények arra utaltak, hogy az MDS és az izolált liszenkefália közös etiológiájú.

Az MDS-betegek mintegy 90%-ának látható vagy szubmikroszkopikus deléciója van a 17p13.3-ban; Ledbetter és munkatársai (1992) megvizsgálták annak lehetőségét, hogy néhány “izolált liszenszefália-szekvenciában” (ILS) szenvedő betegnek kisebb deléciói vannak ebben a kromoszómarégióban. Vizsgálataik 6 szubmikroszkopikus deléciót tártak fel 45 ILS-betegnél, akiknél a teljes agyriától a kevert agyrián/pachygián át a teljes pachygiáig terjedő gyralis rendellenességeket találtak. Az in situ hibridizáció a deléciók kimutatásának leggyorsabb és legérzékenyebb módszerének bizonyult. E deléciók centromerikus határa átfedésben volt az MDS-betegekével, míg 4 deléció telomerikus határa proximális volt az MDS-betegekéhez képest.

Oostra és munkatársai (1991) 5 MDS-es beteget, 17 izolált lissencephalia szekvenciájú beteget, 1 beteget a lissencephalia nem osztályozott formájával és 9 beteget atipikus kortikális diszpláziával vizsgáltak. Minden betegnek normális kromoszómái voltak, kivéve a 17p13.3 delécióját az 5 MDS-beteg közül 1 betegnél. Az 5 MDS-betegnél az YNZ22.1 és YNH37.3 markerek delécióját mutatták ki. Dobyns és munkatársai (1993) áttekintették a klinikai fenotípust, a patológiai elváltozásokat, valamint a citogenetikai és molekuláris genetikai vizsgálatok eredményeit 90 liszenszefáliás próbaidős betegnél, hangsúlyt fektetve a klasszikus formájú (I. típusú) betegekre.

Fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH) kriptikus transzlokációt találtak az MDS-betegek egyik szülőjében (Kuwano és mtsai., 1991). Masuno és munkatársai (1995) egy MDS-ben és anyai kriptikus transzlokációban szenvedő beteget írtak le. Kingston és munkatársai (1996) leírtak egy fiút, akinél a liszenkefália és az MDS arcvonásai mellett a végtagok rizomelikus rövidülése, szájpadhasadék, hypospadias és keresztcsonti farok is előfordult. A sávos kromoszómaelemzés nem mutatott ki semmilyen rendellenességet a 17-es kromoszómán. A D17Z1 alfa-szatellit szondával és az MDS kritikus régiójából származó 3 átfedő kozmiddal végzett FISH-vizsgálatok kimutatták, hogy anyja és nagyanyja kiegyensúlyozott inv(17)(p13.3q25.1) kromoszómát hordozott. A vizsgálati személy kariotípusa 46,XY,rec(17),dup q,inv(17)(p13.3q25.1)mat volt. A probandus további manifesztációi a disztális 17q triszómiára vezethetők vissza. Masuno és munkatársai (1995), valamint Kingston és munkatársai (1996) megállapították, hogy a FISH-analízis elengedhetetlen a finom átrendeződések kizárásához az érintett gyermekeknél és szüleiknél.

McKusick (1996) megjegyezte, hogy ezt a rendellenességet eredetileg autoszomális recesszív rendellenességnek minősítették a Mendelian Inheritance in Man című könyvben; később kiderült, hogy mind az izolált lissencephalia-szekvencia, mind a Miller-Dieker-szindróma a 17p egy vagy több génjének haploinsufficienciája miatt autoszomális domináns rendellenesség.

VanTuinen és munkatársai (1988) megállapították, hogy a korábban a 17p-re térképezett miozin nehézlánc-2 (160740), tumorantigén p53 és RNS-polimeráz II (180660) gének nem szerepelnek az MDS deléciós régiójában, ezért nem valószínű, hogy szerepet játszanak a patogenezisben.

Ledbetter és munkatársai (1988) 2 változó számú tandemismétlő (VNTR) szondát írtak le, amelyek egy 15 kb-os régiót mutattak ki, amely HTF-szigeteket tartalmaz, amelyek valószínűleg kifejezett szekvenciák markerei. E szondák használata homológiát mutatott az egér 11-es kromoszómájával. Mivel az MDCR az emberben a tumorantigén p53-hoz (TP53; 191170) és a MYHSA1-hez (160730) közel helyezkedik el, az egérben lévő homológ lókusz valószínűleg közel áll az e fajban található megfelelő lókuszokhoz. Az egérben számos neurológiai mutáns térképezi ezt a régiót.

2 normál kromoszómájú MDS-betegnél a szomatikus sejthibrid, RFLP és denzitometriai vizsgálatok kombinációja kimutatta a polimorf anonim szondák delécióját a 17. kromoszóma apai eredetű részén (VanTuinen és mtsi., 1988). A szubmikroszkopikus deléciónak ez a kimutatása arra utal, hogy minden MDS-betegnek lehetnek deléciói molekuláris szinten. A szerzők egy kiegészítésben közölték, hogy további 3 olyan MDS-betegnél, akiknél citogenetikai úton nem volt kimutatható deléció, molekuláris deléciót találtak, és hogy “eddig” 13 MDS-betegből 13-nak volt molekuláris deléciója. Schwartz és munkatársai (1988) anonim szondákat használva szintén molekuláris deléciókat találtak 3 MDS-betegnél, akik közül kettőnek nem volt látható eltérése a 17-es kromoszómán. A vizsgált 3 RFLP-loci közül egyik sem hiányzott egy MDS nélküli liszenszefáliás esetből.

Ledbetter és munkatársai (1989) azt találták, hogy mind a 7 betegnél 3 egymást átfedő, 100 kb-nál nagyobb kiterjedésű kozmid teljesen deletálódott, így minimális becslést adtak az MDS kritikus régió méretére. Egy hipometilált szigetet és evolúciósan konzervált szekvenciákat azonosítottak ezen a 100 kb-os régión belül – ez egy vagy több, a betegség patofiziológiájában potenciálisan szerepet játszó expresszált szekvencia jelenlétére utal.

Reiner és munkatársai (1993) klónoztak egy LIS1 (lissencephalia-1) nevű gént a 17p13.3-ban, amely a Miller-Dieker betegeknél deletált. Nem átfedő deléciókat találtak, amelyek vagy a gén 5-prime vagy 3-prime végét érintették, 2 betegnél, azonosítva a LIS1-et mint a betegség génjét. A levezetett aminosav-szekvencia jelentős homológiát mutatott a heterotrimer G-fehérjék béta alegységeivel, ami arra utal, hogy az agyi fejlődés szempontjából kulcsfontosságú jelátviteli útvonalban vehet részt. Mivel úgy tűnik, hogy a haploinsufficiencia vezet a szindrómához, a géntermék normális dózisának fele nyilvánvalóan nem elegendő a normális fejlődéshez. Lehet, hogy a G-fehérje béta és gamma alegységeinek nem megfelelő aránya zavarja a normális fehérjekomplex kialakulását, mint a hemoglobin H betegségben, amelyet az alfa- és béta-globin arányának kiegyensúlyozatlansága okoz. Az izolált liszenkefáliás betegek mintegy 15%-ánál és a Miller-Dieker-szindrómás betegek több mint 90%-ánál a 17p13.3 kritikus, 350 kB-os régiójában mikrodeléciót találunk. A fenotípusos különbségek magyarázatához genotípus/fenotípus vizsgálatokra van szükség. Neer és munkatársai (1993) kommentálták az újonnan felfedezett gén természetét és a géncsaládok és az általuk kódolt fehérjék azonosításának hasznosságát.

A vérlemezke-aktiváló faktor (PAF) számos biológiai és patológiás folyamatban vesz részt (Hanahan, 1986). A PAF acetilhidroláz, amely a PAF-ot az sn-2 pozícióban lévő acetilcsoport eltávolításával inaktiválja, széles körben elterjedt a plazmában és a szöveti citoszolokban. A PAF acetilhidroláz egyik, szarvasmarha agykéregben jelen lévő izoformája egy heterotrimer, amely 45, 30 és 29 kD relatív molekulatömegű alegységekből áll (Hattori és mtsai., 1993). Hattori és munkatársai (1994) izolálták a 45 kD-s alegység cDNS-ét. A szekvenciaelemzés 99%-os azonosságot mutatott a LIS1 génnel, ami azt jelzi, hogy a LIS1 géntermék az intracelluláris PAF acetilhidroláz 45 kD-s alegységének humán homológja. Az eredmények felvetették annak lehetőségét, hogy a PAF és a PAF acetilhidroláz fontos szerepet játszik az agykéreg kialakulásában a differenciálódás és a fejlődés során.

Kohler és munkatársai (1995) a 17p13.3 mikrodeléciót keresték 5 lissencephalia-1-es betegnél, a Miller-Dieker-szindróma tipikus jellemzőivel és látszólag normális kariotípussal. A D17S5 és D17S379 lókuszok PCR és FISH analízise az 5 esetből 3 esetben mutatott ki deléciót. A másik 2 esetben nem észleltek deléciót. Tekintettel az 5 beteg csaknem azonos klinikai képére, a molekuláris leletek nagyfokú eltérése amellett szólt, hogy a Miller-Dieker-szindróma nem egy összefüggő génszindróma.

Chong és munkatársai (1996) jellemezték a LIS1 gént (PAFAB1B1; 601545), 11 exon jelenlétét bizonyítva. Az egyes exonok SSCP-analízisét 18 izolált lissencephalia-szekvenciában (ILS; lásd 607432) szenvedő betegnél végezték el, akiknél nem volt FISH-vel kimutatható deléció. E betegek közül 3 betegnél pontmutációkat azonosítottak: egy missense mutációt, egy nonsense mutációt és egy 22 bp hosszúságú deléciót a 9. exon és a 9. intron találkozásánál, amely az előrejelzések szerint splicing hibát eredményezett. Az eredmények megerősítették azt a nézetet, hogy a LIS1 mutációi okozzák az ILS és a Miller-Dieker-szindróma liszenkefália fenotípusát. Más ILS és Miller-Dieker-szindrómás betegek deléciós analízisének eredményeivel együtt ezek az adatok összhangban vannak azzal a korábbi felvetéssel is, hogy a LIS1-től disztálisan elhelyezkedő további gének felelősek az MDS-betegek arcdiszmorfizmusáért és más rendellenességekért.

Cardoso és munkatársai (2003) elkészítették a 17p13.3 kromoszóma LIS1-től a telomérig terjedő régiójának fizikai és transzkripciós térképét. FISH segítségével Cardoso és munkatársai (2003) 19 ILS-es (607432), 11 MDS-es és 4 LIS1-et nem érintő 17p13.3 delécióval rendelkező gyermeknél térképezték fel a deléció méretét. Cardoso és munkatársai (2003) kimutatták, hogy az a kritikus régió, amely molekuláris szinten megkülönbözteti az ILS-t az MDS-től, 400 kb-ra csökkenthető. Cardoso és munkatársai (2003) kiválasztott betegekből származó szomatikus sejthibridek segítségével 8 gént azonosítottak, amelyek következetesen deletáltak az MDS-nek minősített betegeknél: PRP8 (607300), RILP (607848), SREC (SCARF1; 607873), PITPNA (600174), SKIP (INPP5K; 607875), MYO1C (606538), CRK (164762) és 14-3-3-epsilon (YWHAE; 605066). Ezek a gének határozták meg a telomerikus MDS kritikus régiót, amely a LIS1-től disztálisan további géneket tartalmaz, amelyek felelősek azokért a klinikai jellemzőkért, amelyek megkülönböztetik az MDS-t az ILS-től. Ezenkívül a CRK és az YWHAE gének deléciója a legsúlyosabb liszenkefália fokozatú betegeket határolta le. Az ABR gén (600365) deléciója, amely kívül esik az MDS kritikus régióján, nem járt nyilvánvaló fenotípussal. A legújabb funkcionális adatok és az YWHAE-nek az agykérgi fejlődésben betöltött szerepére utaló egérmodell létrehozása alapján Cardoso és munkatársai (2003) felvetették, hogy e gének 1 vagy mindkét gén deléciója a LIS1 deléciójával együtt hozzájárulhat a liszenkefália súlyosabb formájához, amely csak Miller-Dieker-szindrómás betegeknél figyelhető meg.

Kromoszóma 17p13.3 deléciós szindróma

Nagamani és munkatársai (2009) 5 olyan betegről számoltak be, akiknél a 17q13.3 deléciója az YWHAE-t érinti, de a PAFAH1B1-et nem, 2 betegnél a PAFAH1B1-et is tartalmazó deléciót, de az YWHAE-t nem, és 1 betegnél az YWHAE delécióját és a PAFAH1B1 deléciójának mozaikját. Három deléció terminális volt, 5 pedig interstitiális; mindegyik de novo volt. Az YWHAE-t is tartalmazó, de a PAFAH1B1-et nem tartalmazó delécióval rendelkező betegeknél jelentős növekedési korlátozás, kognitív károsodás és közös koponya-arcvonások voltak, beleértve a magas csúcsot, a kiemelkedő homlokot, a széles orrgyökeret és az epicanthal-redőket. Az agyi képalkotás 1 személy kivételével mindegyiknél kóros volt. A leggyakoribb agyi képalkotási rendellenességek közé tartoztak a kiemelkedő Virchow-Robin terek, periventrikuláris és fehérállományi jelek, Chiari I. malformáció és rendellenes corpus callosum. A PAFAH1B1-et is tartalmazó, de YWHAE-t nem tartalmazó delécióval rendelkező betegeknél görcsrohamok, jelentős fejlődési késés és klasszikus liszenkefália fordult elő. Az YWHAE delécióval rendelkező 1 betegnél nem figyeltek meg növekedési korlátozást, ami arra utal, hogy egy másik gén, talán a CRK, részt vehet a növekedés szabályozásában. Az intersticiális genomiális átrendeződéseket valószínűleg különböző mechanizmusok hozták létre.

Mignon-Ravix és munkatársai (2009) egy fejlődési késésben és arcdiszmorfiában szenvedő betegről számoltak be, akinél a 17p13.3 kromoszómán 394-411 kb közötti heterozigóta deléciót találtak. Az anya nem hordozta a deléciót, az apa pedig nem állt rendelkezésre a vizsgálathoz. A fiúnak 3 év 7 hónapos korában makrocephaliája és az MDS-re emlékeztető arc anomáliái voltak, beleértve a magas homlokot bitemporális üreggel, hypertelorismus, epicanthus, lefelé hajló palpebralis hasadék, antevertált orrnyílás, kifejezett cupido ív és kis, alacsonyan elhelyezkedő, hátrafelé elforgatott fülek szabálytalan spirálokkal. Az agyi MRI a corpus callosum kifejezett hipoplasiáját mutatta, hátsó agenezissel, valamint ependymális és periventricularis csomós heterotópiákat, főként az occipitális területeken. Az elülső régiókban az agykéreg fejlődési rendellenességei mutatkoztak, a homloklebenyek polymicrogyriás megjelenésével, pachygyriás gócokkal és szubkortikális heterotópiákkal társulva. A deléciós régió 5 gént tartalmazott: (607251), ABR, BHLHA9 (615416), TUSC5 (612211) és YWHAE, de csak az YWHAE haploinsufficienciáját tekintették patogénnek. A fenotípus hasonló volt a heterozigóta Ywhae-hiányos egereknél leírtakhoz (lásd Toyo-oka és mtsai., 2003). A beteg arcvonásai is arra utaltak, hogy az ebben a régióban található gének hozzájárulhatnak az MDS arcfenotípusához.

Bruno és munkatársai (2010) 8 nem rokon egyént azonosítottak a 17p13.3 kromoszómán mikrodelécióval. Egy betegnél komplex deléció és duplikáció volt. Egy kivételével mindegyik de novo volt, és tartalmazta az YWHAE gént, amelyet egy érintett testvérben és egy kevésbé súlyosan érintett anyában találtak. A legkisebb deléció 328 kb méretű volt, és minden töréspont különálló volt. A korábbi tanulmányokkal (Mignon-Ravix és mtsai., 2009 és Nagamani és mtsai., 2009) összehasonlítva Bruno és mtsai. (2010) megállapították, hogy a deléciós kritikus régió körülbelül 258 kb-ra terjedt ki, és 6 gént foglalt magában: TUSC5, YWHAE, CRK, MYO1C, SKIP és a PITPNA egy részét. Úgy vélték, hogy az YWHAE nagy szerepet játszik a fenotípusban, a CRK pedig a növekedéskorlátozás valószínűsíthető jelöltje. A változó fenotípus magában foglalta a születés utáni növekedési elmaradást és az enyhe arcvonásokat, mint például az oldalirányban megnyúlt szemöldök, infraorbitális ráncok, széles orrhegy, maxilláris kiemelkedés és kiemelkedő felső és/vagy alsó ajak. A 2 érintett testvérnek fejlődési elmaradása volt, de a deléciót hordozó édesanyjuk kogníciója normális volt; az arcvonások ebben a családban minimálisak voltak. Az 5 egyénnél végzett agyi MRI nem mutatott liszenkefáliára utaló jeleket, de enyhe strukturális rendellenességeket mutatott a fehérállományban.

A gyors diagnózishoz Batanian és munkatársai (1990) PCR-t használtak az YNZ22 (D17S5) szondával kapcsolatban, amely egy erősen polimorfikus, változó számú tandemismétlődésű (VNTR) marker, amelyről korábban kimutatták, hogy minden MDS-es betegnél deletált, de nem az izolált liszenszefália-szekvenciájú betegeknél. 118 normális személy elemzése 12 allélt mutatott ki (amelyek egy 70 bp hosszúságú ismétlődési egység kópiaszámában különböznek), amelyek mérete 168 és 938 bp között változik.

Pollin és munkatársai (1999) a 17p13.3-ban lévő MDS kritikus régiót érintő kiegyensúlyozott reciprok transzlokációk hordozóinál értékelték a terhesség rendellenes kimenetelének kockázatát. Tizennégy családot állapítottak meg egy érintett index eset alapján. Ebben a 14 családban 38 kiegyensúlyozott transzlokáció hordozójának 127 terhessége volt, korrigálva az összes indexes eset és az indexes esetek leszármazási vonalában lévő hordozók kizárásával a megállapítási torzítást. A 127 terhességből 33 esetben (26%) találtak kóros fenotípust, kiegyensúlyozatlan kromoszómaösszetételt vagy mindkettőt: A 127-ből 15-nél (12%) volt MDS és kiegyensúlyozatlan kariotípus del(17p)-vel; 127-ből 9-nél (7%) volt kevésbé súlyos fenotípus dup(17p)-vel; 9-nél pedig nem volt vizsgálat, bár a korai halálozás és a többszörös veleszületett rendellenességek alapján általában der(17)-es MDS-re gyanakodtak. Ha a megmagyarázhatatlan terhességveszteségeket, beleértve a vetéléseket és a halvaszületéseket, kizárták az összes terhességből, 99 terhességből 33 (33%) volt fenotípusosan vagy genotípusosan rendellenes. A rendellenes terhesség kimenetelének 26%-os általános kockázata a hordozó szülők kiegyensúlyozatlan utódai esetében bejelentett, élve született aneuploid utódok által megállapított kockázat felső tartományában volt. A kockázat 33%-ra emelkedett, amikor a megmagyarázhatatlan terhességveszteségeket kizárták az összesítésből.

Egereknél a “reeler” mutációban megfigyelhető az úgynevezett fordított piramisok állapota (Landrieu és Goffinet, 1981). A “reeler” mutáció (re) az egér 5. kromoszómáján található, egy olyan kromoszómán, amely nem hordoz eddig ismert gént, amely homológ lenne az emberi 17. kromoszómán található génnel. Így a szintenia homológiája nem támasztja alá azt az elképzelést, hogy az agyria az emberben ugyanaz, mint a “reeler” az egérben.

A Ledbetter és munkatársai (1989) által azonosított konzervált szekvenciákat egér és patkány szomatikus sejt hibridek felhasználásával térképezték fel az egér 11-es kromoszómára, így a 17-es emberi kromoszóma és az egér 11-es kromoszóma közötti figyelemre méltó homológiát 30 cM-mal kiterjesztették a 17p telomer régióra.

Yingling és munkatársai (2003) tárgyalták a Miller-Dieker-szindróma egérrel való modellezésének kilátásait. Az egérben null és feltételes knockout allélokat hoztak létre a Lis1 és az Mnt (603039), valamint null allélokat a Hic1 (603825) és a 14-3-3-epsilon esetében. A Lis1 és a Pitpna (600174) esetében hipomorf allélok is léteztek.

Toyo-oka és munkatársai (2004) knockout egereket állítottak elő az Mnt számára. Gyakorlatilag minden homozigóta mutáns vegyes (129S6 x NIH Black Swiss) vagy beltenyésztett (129S6) genetikai háttéren perinatálisan elpusztult. Az Mnt-hiányos embriók a fejlődés során kis méretűek voltak, és csökkent c-Myc (190080) és N-Myc (164840) szintet mutattak. Ezenkívül a vegyes hátterű mutánsok 37%-a szájpadhasadékot, valamint a koponya fejlődésének elmaradását mutatta, amely fenotípus nem volt megfigyelhető a beltenyésztett mutánsoknál. A szerzők az Mnt fontos szerepét javasolták az embrionális fejlődésben és túlélésben, és felvetették, hogy az Mnt szerepet játszhat az MDLS betegek által mutatott koponya- és arcfejlődési rendellenességekben.