KLINIKAI FARMAKOLÓGIA
Hatásmechanizmus
A pimavanserin hatásmechanizmusa a Parkinson-kór pszichózisához társuló hallucinációk és téveszmék kezelésében nem egyértelmű. A pimavanserin hatása azonban a szerotonin 5-HT2A receptorokon és kisebb mértékben a szerotonin 5-HT2C receptorokon kifejtett inverz agonista és antagonista hatás kombinációján keresztül közvetíthető.
Farmakodinamika
In vitro a pimavanserin inverz agonistaként és antagonistaként hat a szerotonin 5-HT2A receptorokon magas kötési affinitással (Ki érték 0,087 nM) és a szerotonin 5-HT2C receptorokon alacsonyabb kötési affinitással (Ki érték 0,44 nM). A pimavanserin alacsony kötődést mutat a szigma-1 receptorokhoz (Ki érték 120 nM), és nincs számottevő affinitása (Ki érték >300 nM), a szerotonin 5-HT2B, dopaminerg (beleértve a D2), muszkarin, hisztaminerg vagy adrenerg receptorokhoz vagy a kalciumcsatornákhoz.
Szívelektrofiziológia
A NUPLAZID QTc-intervallumra gyakorolt hatását 252 egészséges személyen végzett randomizált placebo- és pozitívan kontrollált, kettős vak, többszörös dózisú, párhuzamos alapos QTc-vizsgálatban értékelték. Az állandósult állapotú QTc-adatok központi tendenciaelemzése azt mutatta, hogy a kiindulási értékhez képest a maximális átlagos változás (a kétoldalas 90%-os CI felső határa) 13,5 (16,6) msec volt a terápiás dózis kétszeresének megfelelő dózis mellett. A NUPLAZID-dal végzett farmakokinetikai/farmakodinamikai elemzés a terápiás tartományban koncentrációfüggő QTc-intervallum-meghosszabbodásra utalt.
A 6 hetes, placebokontrollált hatékonysági vizsgálatokban a NUPLAZID 34 mg napi egyszeri adagját kapó betegeknél a QTc-intervallum ~5-8 msec-os átlagos növekedését figyelték meg. Ezek az adatok összhangban vannak az egészséges alanyokon végzett alapos QT-vizsgálatban megfigyelt profillal. A NUPLAZID 34 mg-mal kezelt alanyoknál szórványosan ≥500 msec QTcF értékeket és a kiindulási értékekhez képest ≥60 msec változást figyeltek meg; bár az előfordulási gyakoriság általában hasonló volt a NUPLAZID és a placebo csoportokban. A NUPLAZID-dal végzett vizsgálatokban nem számoltak be torsade de pointes-ról vagy a placebótól való eltérésről a késleltetett kamrai repolarizációval összefüggő egyéb mellékhatások előfordulása tekintetében, beleértve a PDP-vel összefüggő hallucinációkat és téveszméket mutató betegeket is.
Farmakokinetika
A pimavanserin dózisarányos farmakokinetikát mutat 17 és 255 mg közötti egyszeri orális adagok (az ajánlott adag 0,5- és 7,5-szerese) után. A pimavanserin farmakokinetikája hasonló a vizsgált populációban és az egészséges alanyokban. A pimavanserin és az aktív metabolit (N-deszmetilált metabolit) átlagos plazma felezési ideje körülbelül 57 óra, illetve 200 óra.
Az abszorpció
A pimavanserin Tmax mediánja 6 (tartomány 4-24) óra volt, és általában nem befolyásolta a dózis. A pimavanserin belsőleges tabletta és a pimavanserin oldat biológiai hasznosulása lényegében azonos volt. A fő keringő N-deszmetilált metabolit AC-279 (aktív) képződése a pimavanserinből 6 órás medián Tmax értékkel történik.
Napi egyszeri 34 mg-os kapszula alkalmazása olyan plazma pimavanserin koncentrációkat eredményez, amelyek hasonlóak a napi egyszeri két 17 mg-os tabletta expozíciójához.
A táplálék hatása
A magas zsírtartalmú étkezés bevétele nem volt jelentős hatással a pimavanserin expozíció sebességére (Cmax) és mértékére (AUC). A Cmax kb. 9%-kal csökkent, míg az AUC kb. 8%-kal nőtt magas zsírtartalmú étkezés hatására.
Elosztódás
A pimavanserin nagymértékben (~95%) fehérjéhez kötődik az emberi plazmában. A fehérjekötődés dózisfüggetlennek tűnt, és nem változott jelentősen az 1. naptól a 14. napig tartó adagolási idő alatt. A NUPLAZID egyszeri adagjának (34 mg) beadását követően az átlagos (SD) látszólagos megoszlási térfogat 2173 (307) L volt.
Elimináció
Metabolizmus
A pimavanserin túlnyomórészt a CYP3A4 és CYP3A5, kisebb mértékben a CYP2J2, CYP2D6 és különböző más CYP és FMO enzimek által metabolizálódik. A CYP3A4 a fő aktív metabolit (AC-279) kialakulásáért felelős fő enzim. A pimavanserin nem okoz klinikailag jelentős CYP-gátlást vagy a CYP3A4 indukcióját. In vitro adatok alapján a pimavanserin nem irreverzibilis gátlója a gyógyszer-metabolizmusban részt vevő főbb máj- és bélrendszeri humán CYP enzimek (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 és 3A4) egyikének sem.
In vitro vizsgálatok alapján a transzporterek nem játszanak jelentős szerepet a pimavanserin diszpozíciójában.
Az AC-279 nem reverzibilis vagy irreverzibilis (metabolizmusfüggő) gátlója a gyógyszer-metabolizmusban részt vevő főbb máj- és bélrendszeri humán CYP enzimek (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 és 3A4) egyikének sem. Az AC-279 nem okoz klinikailag jelentős CYP3A indukciót, és az előrejelzések szerint nem okoz a gyógyszer-metabolizmusban részt vevő egyéb CYP enzimek indukcióját.
Exkréció
A 14C-pimavanserin 34 mg-os orális adagjának kb. 0,55%-a változatlan hatóanyagként a vizelettel és 1,53%-a a széklettel eliminálódott 10 nap után.
A pimavanserin beadott adagjának és aktív metabolitjának, az AC-279-nek kevesebb mint 1%-a került ki a vizeletből.
Specifikus populációk
A populációs PK-elemzés azt mutatta, hogy az életkor, a nem, az etnikai hovatartozás és a testsúly nincs klinikailag releváns hatással a pimavanserin farmakokinetikájára. Ezenkívül az elemzés azt mutatta, hogy a pimavanserin expozíciója enyhe vagy közepes mértékű vesekárosodásban szenvedő betegek esetében hasonló a normál vesefunkciójú betegek expozíciójához.
Az egyéb belső tényezők pimavanserin farmakokinetikára gyakorolt hatását az 1. ábra mutatja .
1. ábra : Intrinsic tényezők hatása a pimavanserin farmakokinetikájára
*A beadott NUPLAZID adag kevesebb mint 10%-a került vissza a dializátumba.
gyógyszer-kölcsönhatási vizsgálatok
CYP3A4-gátló
A CYP3A4 erős gátlója, a ketokonazol 1,5-szeresére növelte a pimavanserin Cmax értékét és 3-szorosára az AUC értékét. A populációs PK modellezés és szimuláció azt mutatja, hogy a 10 mg pimavanserin állandósult állapotú expozíciója (Cmax,ss és AUCtau) ketokonazollal együtt hasonló a 34 mg pimavanserin önmagában történő expozíciójához .
CYP3A4 induktor: Egy klinikai vizsgálatban, amelyben 34 mg pimavanserin egyszeri adagját adták az 1. és 22. napon, és 600 mg rifampint, a CYP3A4 erős induktorát, adtak naponta a 15-21. napon, a pimavanserin Cmax és AUC értéke 71%-kal, illetve 91%-kal csökkent a preerifampin plazmakoncentrációhoz képest. Egy mérsékelt CYP3A4 induktorral (efavirenz) végzett szimulációban a fiziológiai alapú farmakokinetikai (PBPK) modellek előrejelzése szerint a pimavanserin Cmax,ss és AUCtau állandósult állapotban körülbelül 60%-kal, illetve 70%-kal csökkent.
A pimavanserin nincs hatással a midazolam, egy CYP3A4 szubsztrát, vagy a karbidopa/levodopa farmakokinetikájára, amint az a 2. ábrán látható.
2. ábra : A pimavanserin hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára
Toxikológia és/ vagy farmakológia az állatoknál
Foszfolipidózis (habos makrofágok és/vagy citoplazmatikus vakuoláció) volt megfigyelhető az egerek több szövetében és szervében, patkányokon és majmokon a pimavanserin szájon át történő napi adagolását követően. A foszfolipidózis előfordulása dózis- és időtartamfüggő volt. A legsúlyosabban érintett szervek a tüdő és a vesék voltak. Patkányoknál a diffúz foszfolipidózis a tüdő és a vese megnövekedett tömegével, légzéssel kapcsolatos klinikai tünetekkel, beleértve a röhögést, nehézlégzést és zihálást, vesetubuláris degenerációval, és néhány állatnál a tüdőben fokális/multifokális krónikus gyulladással járt ≥10-szeres expozíció esetén, mint az AUC alapján a maximálisan ajánlott 34 mg/nap humán dózis (MRHD) esetén. A foszfolipidózis patkányoknál az AUC alapján számított 34 mg/nap MRHD ≥16-szorosának megfelelő expozíció esetén halálozást okozott. A krónikus gyulladást a patkányok tüdejében minimális vagy enyhe fokális kollagén pozitív fibroplasia jellemezte, amint azt a speciális festés mutatta. A 12 hónapig kezelt majmoknál (az MRHD 9-szeresének megfelelő expozíció) nem észleltek krónikus tüdőgyulladást. A patkányoknál a krónikus tüdőgyulladás becsült, nem észlelt hatásmentes szintjén (NOEL) mért expozíció alapján a 6 hónapos kezelés után 5-9-szeres, 24 hónapos (élethosszig tartó) kezelés után pedig 2-4-szeres biztonsági tartalék áll rendelkezésre az MRHD értékű expozícióhoz képest. Ezeknek az eredményeknek az emberi kockázatra való vonatkozása nem egyértelmű.
Klinikai vizsgálatok
A NUPLAZID 34 mg hatékonyságát a Parkinson-kór pszichózissal járó hallucinációk és téveszmék kezelésére egy 6 hetes, randomizált, placebokontrollos, párhuzamos csoportos vizsgálatban bizonyították. Ebben az ambuláns vizsgálatban 199 beteget randomizáltak 1:1 arányban napi egyszeri NUPLAZID 34 mg vagy placebo adására. A vizsgált betegek (férfiak vagy nők, 40 évesek vagy idősebbek) a vizsgálatba való belépést megelőzően legalább 1 évvel megállapított Parkinson-kór (PD) diagnózissal rendelkeztek, és olyan pszichotikus tünetekkel (hallucinációk és/vagy téveszmék), amelyek a PD diagnózisa után kezdődtek, és amelyek elég súlyosak és gyakoriak voltak ahhoz, hogy antipszichotikummal való kezelést indokoljanak. A vizsgálatba való belépéskor a betegeknek ≥21-es Mini-Mental State Examination (MMSE) pontszámmal kellett rendelkezniük, és képesnek kellett lenniük a tünetek önbevallására. A betegek többsége a belépéskor PD-gyógyszereket szedett; ezeknek a gyógyszereknek legalább 30 napig stabilnak kellett lenniük a vizsgálat megkezdése előtt és a vizsgálati időszak alatt.
A NUPLAZID 34 mg hatékonyságának értékelésére a PD-hez igazított, a pozitív tünetek értékelésére szolgáló skálát (SAPS-PD) használták. A SAPS-PD egy 9 tételes skála, amelyet a Parkinson-kórhoz igazítottak a SAPS hallucinációk és téveszmék területéről. Minden egyes elemet egy 0-5-ig terjedő skálán kell értékelni, ahol a 0 nincs, az 5 pedig súlyos és gyakori tüneteket jelent. Ezért a SAPS-PD összpontszáma 0 és 45 között mozoghat, a magasabb pontszámok a betegség nagyobb súlyosságát tükrözik. A pontszám negatív változása javulást jelez. Az elsődleges hatékonyságot a SAPS-PD összpontszámának a kiindulási értéktől a 6. hétig bekövetkezett változása alapján értékelték.
Amint az a 3. táblázatban, a 3. ábrán és a 4. ábrán látható, a NUPLAZID 34 mg (n=95) statisztikailag szignifikánsan jobbnak bizonyult a placebónál (n=90) a hallucinációk és téveszmék gyakoriságának és/vagy súlyosságának csökkentésében a PDP-s betegeknél a központi, független és vak értékelők által a SAPS-PD skála segítségével mért értékelések szerint. A SAPS-PD mind a hallucinációk, mind a téveszmék komponensei tekintetében hatás mutatkozott.
3. táblázat : Elsődleges hatékonysági elemzés eredménye a SAPS-PD alapján (N=185)
| végpont | Kezelési csoport | Mean Baseline Score (SD) | LS Mean Change from Baseline (SE) | Placebo-Placebo-kivont különbség* (95% CI) |
| SAPS-PD | NUPLAZID | 15.9 (6,12) | -5,79 (0,66) | -3,06† (-4,91, -1,20) |
| Placebo | 14.7 (5.55) | -2.73 (0.67) | — | |
| SAPS-PD Hallucinációk‡ | NUPLAZID | 11.1 (4,58) | -3,81 (0,46) | -2,01 (-3,29, -0,72) |
| Placebo | 10,0 (3.80) | -1,80 (0,46) | — | |
| SAPS-PD Delusions‡ | NUPLAZID | 4,8 (3.59) | -1,95 (0,32) | -0,94 (-1,83, -0,04) |
| Placebo | 4,8 (3,82) | -1,01 (0.32) | — | |
| SD: standard deviation; SE: standard error; LS Mean: least-squares mean; CI: confidence interval. *Difference (gyógyszer mínusz placebo) in least-squares mean change from baseline. † Statisztikailag szignifikánsan jobb a placebónál. ‡Támogató elemzés. |
||||
A NUPLAZID SAPS-PD-re gyakorolt hatása a hathetes vizsgálati időszak alatt javult, amint azt a 3. ábra mutatja.
3. ábra : SAPS-PD változás a kiindulási értéktől a 6 hetes teljes vizsgálati kezelésen keresztül
4. ábra : A 6. hét végére SAPS-PD pontszám javulást mutató betegek aránya (N=185)
A 6. hét végére SAPS-PD pontszám javulást mutató betegek aránya –
. Illusztráció
Motoros funkció Parkinson-kóros pszichózissal társuló hallucinációkban és téveszmékben szenvedő betegeknél
A 34 mgUPLAZID nem mutatott hatást a placebóhoz képest a motoros funkcióra, az Unified Parkinson’s Disease Rating Scale II. és III. részének (UPDRS II+III. rész) segítségével mérve (5. ábra). A pontszám negatív változása javulást jelez. Az UPDRS II+III. részek a 6 hetes kettős vak kezelési időszak alatt a betegek Parkinson-kór állapotának értékelésére szolgált. Az UPDRS-pontszámot a mindennapi élettevékenységek és a motoros vizsgálat 40 tételének összegeként számították ki, 0 és 160 közötti tartományban.
5. ábra : A motoros funkciók változása a kiindulási értéktől a 6. hétig az UPDRS II+III. részek (LSM – SE)
Motoros funkciók változása a kiindulási értéktől a 6. hétig az UPDRS II+III. részek (LSM – SE)