KLINIKAI FARMAKOLÓGIA

Hatásmechanizmus: A nimodipin egy kalciumcsatorna-blokkoló. A simaizomsejtek összehúzódási folyamatai a kalciumionoktól függenek, amelyek a depolarizáció során lassú ionos transzmembránáramok formájában jutnak be ezekbe a sejtekbe. A nimodipin gátolja a kalciumionok bejutását ezekbe a sejtekbe, és így gátolja az érrendszeri simaizomzat összehúzódásait. Állatkísérletekben a nimodipin nagyobb hatást gyakorolt az agyi artériákra, mint a test más részein lévő artériákra, talán azért, mert erősen lipofil, ami lehetővé teszi számára a vér-agy gáton való átjutást; a nimodipin 12,5 ng/ml-es koncentrációját mutatták ki a nimodipinnel kezelt subarachnoidalis vérzéses (SAH) betegek agy-gerincvelői folyadékában. A nimodipin pontos hatásmechanizmusa emberekben nem ismert. Bár az alább ismertetett klinikai vizsgálatok a nimodipin kedvező hatását mutatják a SAH-t követő agyi érgörcs okozta neurológiai deficitek súlyosságára, nincs arteriográfiás bizonyíték arra, hogy a gyógyszer megakadályozza vagy enyhíti ezen artériák görcsét. Nem ismert azonban, hogy az alkalmazott arteriográfiás módszertan megfelelő volt-e a klinikailag értelmezhető hatás kimutatására, ha egyáltalán volt ilyen hatás az érgörcsre.

Farmakokinetika és anyagcsere: Emberben a nimodipin a szájon át történő beadást követően gyorsan felszívódik, és a csúcskoncentrációt általában egy órán belül eléri. A terminális eliminációs felezési idő körülbelül 8-9 óra, de a korábbi eliminációs sebesség sokkal gyorsabb, ami 1-2 órás felezési időnek felel meg; ennek következménye a gyakori (4 óránkénti) adagolás szükségessége. A nimodipin napi háromszori, hét napon át történő adásakor nem voltak felhalmozódásra utaló jelek. A nimodipin több mint 95%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. A kötődés koncentrációfüggetlen volt a 10 ng/ml és 10 µg/ml közötti tartományban. A nimodipin szinte kizárólag metabolitok formájában eliminálódik, és kevesebb mint 1%-a nyerhető vissza a vizeletben változatlan hatóanyagként. Számos metabolitot azonosítottak, amelyek mindegyike vagy inaktív, vagy lényegesen kevésbé aktív, mint az alapvegyület. A nagyfokú first-pass metabolizmus miatt a nimodipin biológiai hasznosulása orális beadást követően átlagosan 13%. A biológiai hasznosulás jelentősen megnövekszik májcirrózisban szenvedő betegeknél, a Cmax körülbelül kétszerese a normális betegekének, ami szükségessé teszi az adag csökkentését ebben a betegcsoportban (lásd: ADAGOLÁS ÉS ALKALMAZÁS). Egy 24 egészséges férfi önkéntes bevonásával végzett vizsgálatban a nimodipin kapszula standard reggelit követő beadása 68%-kal alacsonyabb plazma csúcskoncentrációt és 38%-kal alacsonyabb biológiai hasznosulást eredményezett az éhgyomri körülmények között történő adagoláshoz képest.

Egyetlen párhuzamos csoportos vizsgálatban, amelyben 24 idős (59-79 éves) és 24 fiatalabb (22-40 éves) alany vett részt, a nimodipin megfigyelt AUC és Cmax értéke az idős populációban körülbelül 2-szer magasabb volt a fiatalabb vizsgálati alanyokhoz képest a szájon át történő beadást követően (egyszeri 30 mg-os adagként adva és stabil állapotig adagolva 30 mg t.i.d. adaggal 6 napon keresztül). Az életkorral összefüggő farmakokinetikai különbségekre adott klinikai választ azonban nem tekintették jelentősnek. (Lásd: ÓVALLATOK: Időseknél történő alkalmazás.)

Klinikai vizsgálatok: A nimodipin 4 randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálatban kimutatta, hogy csökkenti az érgörcsből eredő neurológiai deficitek súlyosságát olyan betegeknél, akiknek nemrégiben subarachnoidalis vérzésük (SAH) volt. A vizsgálatokban 20-30 mg-tól 90 mg-ig terjedő dózisokat alkalmaztak 4 óránként, a gyógyszert 3 vizsgálatban 21 napig, a másikban pedig legalább 18 napig adták. A négy vizsgálatból háromban 3-6 hónapig követték a betegeket. Három vizsgálatban viszonylag jó állapotban lévő betegeket vizsgáltak, az összes vagy a legtöbb beteg Hunt és Hess I-III. fokozatú volt (a kezdeti vérzés után lényegében nem voltak fokális deficitek), a negyedikben sokkal betegebb, Hunt és Hess III-V. fokozatú betegeket vizsgáltak. Két vizsgálat, egy amerikai és egy francia, hasonló felépítésű volt, viszonylag nem sérült SAH-s betegeket randomizáltak nimodipinhez vagy placebóhoz. Mindkét vizsgálatban megítélték, hogy a későn kialakuló hiányt görcs vagy más okok okozták-e, és a hiányt osztályozták. Mindkét vizsgálatban a nimodipin csoportban szignifikánsan kevesebb görcs okozta súlyos deficitet mutattak ki; a második (francia) vizsgálatban minden súlyosságú, görccsel összefüggő deficitet mutattak ki. A görcshöz nem kapcsolódó hiányosságokra nem volt hatás.

Egy harmadik, nagyszabású vizsgálatot végeztek az Egyesült Királyságban SAH-s betegek körében, akiknek minden súlyossági fokozata megvolt (de 89%-uk az I-III. fokozatba tartozott). A nimodipint 60 mg-ot adagolták 4 óránként. A kimeneteleket nem határozták meg, hogy görccsel kapcsolatosak-e vagy sem, de 3 hónap múlva jelentősen csökkent az infarktus és a súlyos rokkantságot okozó neurológiai kimenetel általános aránya:

Egy kanadai vizsgálatba sokkal betegebb betegeket vontak be (Hunt és Hess III-V. fokozat), akiknél magas volt a halál és a rokkantság aránya, és 4 óránként 90 mg-os dózist használtak, de egyébként hasonló volt az első két vizsgálathoz. A késleltetett iszkémiás hiányosságok elemzése, amelyek közül sok a görcsből ered, a görccsel kapcsolatos hiányosságok jelentős csökkenését mutatta. Az elemzett betegek (72 nimodipin, 82 placebo) körében a következő eredmények születtek.

A kanadai és az egyesült királyságbeli tanulmányok adatait összesítve a kezeléssel kapcsolatos különbség a sikeresség (azaz a jó gyógyulás) arányában a Glasgow Outcome Scale alapján 25,3% (nimodipin) vs. 10,9% (placebo) volt a Hunt és Hess IV. vagy V. fokozatú betegek esetében. Az alábbi táblázat azt mutatja, hogy a nimodipin hajlamos javítani a rossz neurológiai állapotú SAH-betegek jó gyógyulását az ájulás után, miközben csökkenti a súlyos fogyatékossággal élők és a vegetatív túlélők számát.

A 30, 60 és 90 mg-os dózisokat összehasonlító dózisváltozó vizsgálat a görccsel kapcsolatos neurológiai hiányosságok általánosan alacsony arányát, de nem talált dózis-válasz összefüggést.