Történeti áttekintés
A neuroendokrinológia területe az eredeti, az agyalapi mirigy hormonok hipotalamusz általi szekréciójának szabályozására való összpontosításból kibővült a központi idegrendszer (CNS) és az endokrin rendszerek közötti számos kölcsönös kölcsönhatással a homeosztázis és a környezeti ingerekre adott fiziológiai válaszok szabályozásában. Bár e fogalmak közül sok viszonylag új keletű, a hipotalamusz és az agyalapi mirigy bensőséges kölcsönhatását már több mint egy évszázaddal ezelőtt felismerték. A 19. század végén például klinikusok, köztük Alfred Fröhlich, leírtak egy adiposogenitális dystrophiaként emlegetett elhízási és meddőségi állapotot selláris daganatos betegeknél.1 Ez az állapot később Fröhlich-szindróma néven vált ismertté, és leggyakrabban a túlzott bőr alatti zsír felhalmozódásával, hipogonadotrófiás hipogonadizmussal és növekedési elmaradással társult.
Az, hogy ez a szindróma magának az agyalapi mirigynek vagy a felette lévő hipotalamusznak a sérülése miatt alakult ki, rendkívül ellentmondásos volt. Az endokrinológia számos vezetője, köztük Cushing és munkatársai azt állították, hogy a szindróma az agyalapi mirigy károsodásának következménye.2 Kísérleti bizonyítékok kezdtek azonban felhalmozódni arra vonatkozóan, hogy a hipotalamusz valamilyen módon részt vesz az agyalapi mirigy szabályozásában. Aschner például kutyákon mutatta ki, hogy az agyalapi mirigy pontos eltávolítása a felette lévő hipotalamusz károsodása nélkül nem eredményezett elhízást3. Később Hetherington és Ranson korszakalkotó vizsgálatai kimutatták, hogy a medialis bazális hipotalamusz sztereotaxiás pusztítása elektrolitikus sérülésekkel, amelyek megkímélték az agyalapi mirigyet, kóros elhízást és a Fröhlich által leírt betegekéhez hasonló neuroendokrin zavarokat eredményezett.4 Ez és a későbbi vizsgálatok egyértelműen megállapították, hogy a normális endokrin működéshez ép hipotalamusz szükséges. Az azonban, hogy a hipotalamusz milyen mechanizmusok révén vesz részt az endokrin szabályozásban, még évekig tisztázatlan maradt. Ma már tudjuk, hogy a Fröhlich-szindróma és a ventromedialis hipotalamuszléziós szindróma fenotípusai valószínűleg a hipofízis hormonszekrécióját és az energiahomeosztázist szabályozó kulcsfontosságú hipotalamusz neuronok diszfunkciójára vagy pusztulására vezethetők vissza.
A neuroendokrinológia területe nagy lépést tett előre, amikor több csoport, különösen Ernst és Berta Scharrer, felismerte, hogy a hipotalamusz neuronjai az idegi lebenyt alkotó axonok forrásai (lásd “Neuroszekréció”). Az elülső agyalapi mirigy hipotalamikus irányítása azonban továbbra is tisztázatlan maradt. Popa és Fielding például azonosította a hipotalamusz medián eminenciáját és az elülső agyalapi mirigyet összekötő hipofízis portális ereket.5 Bár nagyra értékelték, hogy ez az érrendszer kapcsolatot biztosít a hipotalamusz és az agyalapi mirigy között, akkoriban azt feltételezték, hogy a vér az agyalapi mirigyből áramlik fel az agyba. Wislocki és King anatómiai vizsgálatai alátámasztották azt az elképzelést, hogy a véráramlás a hipotalamusztól az agyalapi mirigyig tart.6 Későbbi vizsgálatok, köztük Geoffrey Harris korszakalkotó munkája, megállapították, hogy a vér a hypothalamusból a medián eminencián át az elülső agyalapi mirigyig áramlik.7 Ez alátámasztotta azt az elképzelést, hogy a hipotalamusz közvetve irányítja az elülső agyalapi mirigy működését, és ez vezetett a ma már elfogadott hipofízis-portális kemotranszmitter-hipotézishez.
Később számos fontos tanulmány, különösen Schally és munkatársai, valamint a Guillemin-csoport tanulmányai megállapították, hogy az elülső agyalapi mirigyet szorosan a hipotalamusz irányítja.8,9 Mindkét csoport több feltételezett peptidhormon-felszabadító faktort azonosított (lásd a későbbi fejezeteket). Ezek az alapvető vizsgálatok eredményezték, hogy 1977-ben Andrew Schally és Roger Guillemin megkapta az orvosi Nobel-díjat. Ma már tudjuk, hogy ezek a felszabadító faktorok jelentik az alapvető kapcsolatot a központi idegrendszer és az endokrin funkciók irányítása között. Továbbá ezek a neuropeptidek nagymértékben konzerválódtak a fajok között, és alapvető fontosságúak a szaporodás, a növekedés és az anyagcsere szempontjából. E faktorok anatómiája, fiziológiája és genetikája teszi ki e fejezet nagy részét.
Az elmúlt 4 évtizedben a neuroendokrinológia területén végzett munka több fronton is folyamatosan fejlődött. A hipotalamikus felszabadító faktorok által használt specifikus G-fehérje-kapcsolt receptorok (GPCR-ek) klónozása és jellemzése segített meghatározni a felszabadító faktorok által használt jelátviteli mechanizmusokat. E receptorok eloszlásának jellemzése általánosan kimutatta a receptorok kifejeződését az agyban és a hipofízisen kívüli perifériás szövetekben, ami a neuropeptid felszabadító faktorok többféle élettani szerepe mellett szól. Végül, óriási előrelépés történt a hipofiziotróp neuronok szabályozó neuronális és humorális bemeneteinek megértésében.
Az 1994-ben felfedezett adiposztatikus hormon, a leptin,10 egy olyan humorális faktor példája, amely mélyreható hatást gyakorol több neuroendokrin áramkörre.11 A keringő leptin csökkenése felelős a pajzsmirigy és a reproduktív tengelyek elnyomásáért az éhezési válasz során. A ghrelin12 , egy olyan gyomorpeptid későbbi felfedezése, amely az étvágyat szabályozza, és szintén több neuroendokrin tengelyre hat, azt mutatja, hogy a hipotalamusz felszabadító hormonjainak szabályozásával kapcsolatban még sok tanulnivaló van. Hagyományosan rendkívül nehéz volt tanulmányozni a felszabadító faktorok génexpresszióját vagy a felszabadító faktor neuronok specifikus szabályozását, mivel kis számuk és egyes esetekben diffúz eloszlásuk miatt. Transzgenikus kísérletekben olyan egereket hoztak létre, amelyekben a fluoreszcens markerfehérjék expresszióját specifikusan a gonadotropin-felszabadító hormon (GnRH) neuronokra13 és az íves pro-opiomelanocortin (POMC) neuronokra14 irányították. Ez a technológia lehetővé teszi a hipotalamusz neuronok elektrofiziológiai tulajdonságainak részletesebb vizsgálatát a szeletkészítmények vagy organotípusos kultúrák natívabb kontextusában.
Noha a neuroendokrinológia területének nagy része a hipotalamusz felszabadító faktoraira és a hipofízis hormontermelésének szabályozásán keresztül a reprodukció, a növekedés, a fejlődés, a folyadékegyensúly és a stresszválasz szabályozására összpontosított, a neuroendokrinológia kifejezés az endokrin és az idegrendszer kölcsönhatásának tanulmányozását jelenti a homeosztázis szabályozásában. A neuroendokrinológia területe azonban tovább bővült, mivel az alapkutatás különböző területei gyakran alapvető fontosságúak voltak a neuroendokrin rendszer megértéséhez, és ezért a neuroendokrin rendszert vizsgáló szakemberek bajnokai lettek. E területek közé tartoznak a neuropeptidek szerkezetének, működésének és hatásmechanizmusának tanulmányozása; az idegi szekréció; a hipotalamusz neuroanatómiája; a GPCR-ek szerkezete, működése és jelátvitele; az anyagok agyba történő szállítása; valamint a hormonok agyra gyakorolt hatása. Ezenkívül a homeosztatikus rendszerek gyakran tartalmaznak integrált endokrin, autonóm és viselkedési válaszokat. Sok ilyen rendszerben (pl. energiahomeosztázis, immunműködés) a klasszikus neuroendokrin tengelyek fontos, de nem autonóm pályák, és ezeket a témákat is gyakran a neuroendokrinológia keretében tanulmányozzák.
Ez a fejezet a neurális szekréció fogalmait, a hipotalamusz-hipofízis egység neuroanatómiáját, valamint a neurohipofízis és az adenohipofízis irányítása szempontjából legfontosabb CNS struktúrákat mutatja be. Ezután minden klasszikus hipotalamusz-hipofízis tengelyt ismertetünk, beleértve az immunrendszer és annak a neuroendokrin funkcióval való integrációjának vizsgálatát. Végül az endokrin funkció neurális szabályozásának zavarainak patofiziológiáját tekintjük át. Az energiahomeosztázis neuroendokrinológiáját teljes körűen a 35. fejezet tárgyalja.