Nature Versus Nurture Versus Noise

A tudósok általában úgy tekintik, hogy egy sejt vagy szervezet fenotípusa – az alakjában, fiziológiájában és viselkedésében kifejeződő tulajdonságok – a genetikai és környezeti tényezők, vagyis a “természet” és a “nevelés” összetett összessége. Számos kutatás foglalkozik az előbbiek hozzájárulásának azonosításával: például annak megállapításával, hogy adott mutációk hogyan határozhatják meg egy végtag alakját vagy egy betegség kialakulását. “Ez kétségtelenül egy nagyon erős paradigma” – mondta Arjun Raj, a Pennsylvaniai Egyetem rendszerbiológusa. “Rengeteget tanultunk belőle, nagyon könnyű erről mesélni.”

Minden, amit nem a genetikai kontrollnak tulajdonítanak, hajlamosak különféle környezeti tényezőknek tulajdonítani, a táplálkozástól kezdve a stresszen át a sajátos társadalmi interakciókig. Ez egy olyan gondolatmenet, amely “azt sugallja, hogy valaminek a szervezeten kívül kell lennie” – mondta Kevin Mitchell, a dublini Trinity College genetikusa és idegtudósa.

De számos bizonyíték van arra, hogy ez nem teljesen igaz. Az egypetéjű emberi ikrek, akiknek közös a genomjuk és az otthonuk, nem néznek ki és nem viselkednek pontosan ugyanúgy. Egy mutáció, amely az egyikben rendellenességet okoz, a másikban talán nem. Az ikreknek még az ujjlenyomata is különbözik.

Ugyanez igaz a baktériumpopulációkra, a klónozott halakra, valamint a beltenyésztett legyekre és egerekre is. Egyes kórokozók vagy rákos sejtek gyógyszerrezisztenciát fejlesztenek ki, míg genetikailag azonos testvérsejtjeik elpusztulnak. A laboratóriumban, ahol a környezetüket állandóan fenntartják, felnevelt márványrák testvérek nem csupán különböző színűek, alakúak vagy viselkedésűek lesznek – különbségeik elég jelentősek ahhoz is, hogy egész társadalmi hierarchiát hozzanak létre.

Még az egyes szervezeteken belül is aszimmetriák alakulnak ki az arc, a test és az agy bal és jobb oldala között. A kutatások egyre világosabbá teszik, hogy ezek a különbségek nem írhatók le mind megmagyarázhatatlan környezeti hatásokként.

Mivel marad a zaj – a véletlenszerű rezdülések és ingadozások, amelyek minden biológiai folyamatot jellemeznek. “A zaj elkerülhetetlen” – mondta Andreas Wagner, a Zürichi Egyetem evolúcióbiológusa – “az élet elkerülhetetlen mellékterméke.”

Mitől elkerülhetetlen a zaj – magyarázta Mitchell -, az az, hogy bármely szervezet túlságosan összetett ahhoz, hogy a gének kimerítően és egymagukban pontosan meg tudják határozni, hogyan kell felépíteni. Egyedül az agy kábelezésének kell viszonylag kevés utasítással létrejönnie.

“A genom nem tervrajz” – mondta Mitchell. “Nem kódol valamilyen konkrét eredményt. Csak néhány biokémiai szabályt kódol, néhány sejtes algoritmust, amelyek alapján a fejlődő embrió önszerveződik.” A molekulák ugrálnak és kölcsönhatásba lépnek a sejtben, véletlenszerűen kötődnek, húzódnak szét és diffundálnak. A fehérjéket létrehozó és a géneket be- és kikapcsoló folyamatok ki vannak téve ennek a “molekuláris remegésnek a rendszerben”, ahogy Mitchell nevezi – ami bizonyos fokú véletlenszerűséghez vezet abban, hogy mennyi fehérjemolekula keletkezik, hogyan áll össze és hajtódik össze, és hogyan tölti be a funkcióját, és hogyan segíti a sejteket a döntések meghozatalában.

Emiatt teljesen természetes, hogy a fejlődés, az az összetett folyamat, amelynek során egyetlen sejtből egész szervezet lesz, “egy kicsit rendetlen” – mondta Mitchell.

A fejlődési zajt azonban gyakran csak ennyinek tekintették: olyasminek, ami elhomályosítja, hogy a biológiai rendszereknek ideális esetben hogyan kellene működniük. Nem kezelték úgy, mint a biológiai kreativitás saját jogú forrását, és semmiképpen sem tűnt olyasminek, ami olyan fontos tulajdonságok jelentős különbségeinek hátterében állhat, mint a viselkedés vagy a személyiség.

Még akkor sem, amikor a tudósok ennek a zajnak a hatásaira akartak összpontosítani, falba ütköztek: A zaj definíció szerint nem szisztematikus vagy kiszámítható, és ennek következtében szinte megfizethetetlenül nehéz elkülöníteni és mérni. “Ez a legnehezebben ellenőrizhető, ezzel lehet a legnehezebben játszani” – mondta Bassem Hassan, a párizsi Agykutató Intézet neurobiológusa. “Lehet játszani a genommal, lehet játszani a környezettel, lehet játszani a fiziológiával, lehet aktiválni bizonyos sejteket és másokat nem. … Sokkal nehezebb manipulálni a variációt”, és bebizonyítani, hogy az okozza a különbségeket az érdeklődésre számot tartó tulajdonságban.

Mitchell egyetértett. “Természeténél fogva”, mondta, “a véletlenszerű dolgokon nagyon nehéz dolgozni.”

De ez kezd megváltozni. Az egyes sejtek viselkedésének tanulmányozására szolgáló eszközök, beleértve a génexpressziót, a fehérjetermelést és a fejlődési sorsdöntéseket, elég kifinomulttá váltak ahhoz, hogy a tudósok kérdéseket tehessenek fel a variáció finomabb okairól. És azt találták, hogy a fejlődési zaj olyan szerepet játszik, amelyet már nem lehet figyelmen kívül hagyni. Ez nem csak egy elkerülhetetlen hatás, amit az élő rendszereknek el kell viselniük, hanem olyasvalami, amit ezek a rendszerek úgy fejlődtek ki, hogy kihasználják, és így az egyedek megfelelő fejlődésének, sőt talán tágabb értelemben az evolúciónak is szükséges hajtóerejévé vált.

A véletlenek szivárványa

A fordulópont 2002-ben jött el. Baktériumokkal és egy szivárvánnyal kezdődött.

Michael Elowitz, a Kaliforniai Technológiai Intézet biológia és biotechnológia professzora és kollégái az azonos környezetben növekvő E. coli sejtek variációját akarták tesztelni. Egy gén két példányát ültették be a baktériumokba: az egyik egy ciánszínű fluoreszcens fehérjét kódolt, a másik pedig egy sárgát. Mivel a géneket úgy alakították ki, hogy azonos módon szabályozzák, arra számítottak, hogy a sejtek mindkét fehérjét azonos mennyiségben termelik majd. Ehelyett az egyes sejteken belül a cián és a sárga gének egyenetlenül fejeződtek ki – és ezek az arányok sejtről sejtre nagymértékben különböztek. Egyes sejtek több sárgát világítottak, mint ciánt, mások több ciánt, mint sárgát. Megint mások inkább vegyesen, és mindez látszólag véletlenszerűen történt. Elowitz és csapata rájött, hogy ez a szivárvány egyértelműen a génexpresszió folyamatában rejlő zaj eredménye. Végre látták a “molekuláris rázkódás” hatásait.”

Azóta a tudósok tanulmányozták a belső zaj szerepét más sejtfolyamatokban is. Megfigyelhető abban, hogy azonos sejtek populációja hogyan hoz létre különböző specializálódott leszármazottakat; abban, hogy a sejtek egy csoportjának néhány, de nem az összes tagja hogyan reagálhat egy adott jelre; abban, hogy egy fejlődő szövet hogyan mintázódik. A sejtek felhasználják a zajt, hogy létrehozzák viselkedésük és biológiai állapotuk szükséges változékonyságát.”

De ez a sejtek szintjén van. Lehet, hogy ezek a különbségek sok ilyen sejt között hajlamosak kiegyenlítődni. Annak kiderítése, hogy a zaj valóban hatással lehet-e a magasabb szintű szervezetekre – a fejlődésen keresztül továbbterjedve befolyásolhatja-e azt, hogy egy kifejlett állat milyen lesz – ezért egy másik történet.

Egyrészt nagyon speciális kísérleti rendszerekre lenne szükség, amelyek sok, azonos genommal rendelkező, gondosan azonos környezeti körülmények között nevelt egyedből állnak. Bizonyos mértékig ez már megtörtént. A kutatók azt találták, hogy a laboratóriumban tenyésztett, genetikailag azonos legyek egyedi preferenciákat mutatnak, amikor egy navigációs feladatra válaszolnak. A klónozott halak ugyanolyan változatos viselkedést mutatnak, mint a genetikailag változó halaknál megfigyeltek, miközben a halak környezetének megváltoztatása elhanyagolható hatással van rájuk.

De ezek az eredmények még mindig nem bizonyítják, hogy a fejlődési események során fellépő zaj okozta ezeket a konkrét különbségeket. “Az az aggodalom, amikor azt mondjuk, hogy van valamilyen anatómiai vagy fiziológiai variabilitás” – mondta Mitchell – “hogy az emberek mindig visszajöhetnek, és azt mondhatják: “Nos, ez csak valami környezeti tényező, amiről nem tudtál.””

De egy új tanulmány, amelyet a biorxiv preprint oldalon tettek közzé.org oldalon decemberben megjelent tanulmány a génexpresszió szintjére emelte ezt a fajta munkát – méghozzá egy emlősben.

Nézzük a kilenc sávos gömböcöt.

A négyesikrek, akik nem

A kilenc sávos gömböcök szokatlan szaporodási stratégiával rendelkeznek. Mindig négyes alomban születnek, négy genetikailag azonos gömböcbébi. Jesse Gillis, a New York-i Cold Spring Harbor Laboratory számítógépes biológusa és kollégái úgy döntöttek, hogy kihasználják ezt a születési mintát, hogy meghatározzák, mikor kezd el a véletlenszerű fejlődési zaj különbségekhez vezetni a felnőtt állatok fiziológiájában és viselkedésében.

“Ez egy fantasztikus rendszer, amin kísérletileg lehet dolgozni” – mondta Mitchell, aki nem vett részt a munkában. “Úgy értem, ki ne szeretné a tatárokat?”

Gillis csapata hamarosan rájött, hogy a génexpresszióban mutatkozó eltérések nagyon, nagyon korán megjelennek.

Öt tatár alomtól vettek vérmintát, az állatok születését követő évben három különböző alkalommal szekvenálták az RNS-üket, és elemezték ezeket az adatokat egyedi génexpressziós mintázatokra. A genetika egy klasszikus véletlenszerű folyamatának vizsgálatával kezdték: az X kromoszóma inaktiválódásával.

A tatukban, az emberben és a legtöbb más emlősben a nőstények minden sejtjében két X kromoszóma van. Annak érdekében, hogy az X-hez kötött gének expressziós szintje a hímek és a nőstények között konzisztens maradjon, a fejlődés egy bizonyos pontján az egyik X-kromoszómát teljesen kikapcsolják. Az, hogy egy sejt úgy dönt, hogy az anyjától vagy az apjától örökölt X-kromoszómát kapcsolja ki, Gillis szerint teljesen véletlenszerűen történik – mintha feldobnánk egy érmét. Ez az érmefeldobás azonban kőbe vési, hogy az adott sejt összes leszármazottjában melyik szülő X-hez kötődő génje fog kifejeződni.

Gillis elemzése szerint ez az önkényes érmefeldobás akkor következett be, amikor az armadillo embriók mindössze 25 sejtből álltak. És mivel a 25 véletlenszerű anyai vagy apai X-választás pontos kombinációja minden egyes embrióban más és más volt, ez állandó “azonosító jellé” vált az armadilló-ivadék minden genetikailag azonos tagja számára.

A csoport ezután a figyelmét a armadillók további 31 kromoszómapárjára fordította. Ezekben a párokban egyik kromoszóma sem némul el olyan teljesen, mint az inaktivált X, de különbségek mutatkoznak abban, hogy mindegyik kromoszóma mennyire aktív, és mennyire járul hozzá az általános génexpresszióhoz. A kutatók egy gépi tanulási módszerrel elemezték, hogy mikor rögzültek ezek az egyedi arányok a sejtvonalakban. Becsléseik szerint ez akkor történt, amikor az embrióknak már csak néhány száz sejtjük volt.

Egy armadillónál, amelynek végül mintegy trillió sejtje lesz, “ezek az események nagyon korán történnek” – mondta Kate Laskowski, a Davis-i Kaliforniai Egyetem viselkedésökológusa, aki kapcsolódó munkát végez a klónozott halakkal, de nem vett részt a tanulmányban. “Lehetőségük van arra, hogy igazán erős downstream hatásokat fejtsenek ki. Egy sejt a fejlődés korai szakaszában több száz, ezer, millió sejtnek lesz az őssejtje később az életben.”

Az olyan, mint a vízben terjedő fodrozódás: Dobj egy követ egy tóba, és a súlya és az alakja, valamint az erő, amivel dobják, más fodrozódást fog okozni, mint egy másik kő. A fodrozódás terjedésének kiszámítható fizikája lehetővé teszi, hogy ezeknek az egyedi kezdeti feltételeknek a hatása továbbterjedjen. Hasonlóképpen, a véletlenszerű zaj, amely a génexpresszió kissé eltérő mintázatát hozza létre minden egyes armadillo embrióban, felerősödik az egyéb fejlődési folyamatokra gyakorolt hatásán keresztül, és végül különbséget eredményez a tulajdonságokban.

A tudósok annak meghatározására, hogy mik lehetnek ezek a downstream hatások, az általános génexpresszióban mutatkozó különbségeket vizsgálták. Azt találták, hogy az armadillo testvérek 20 000 génjük közül körülbelül 500-700 gén kifejeződése különbözött (bár a tudósok arra is számítanak, hogy elemzésükből kimaradt néhány ingadozás, így ez lehet, hogy alulbecslés). Ráadásul nem mindig ugyanaz a körülbelül 700 gén volt érintett minden egyes alomban, ami további bizonyíték arra, hogy a véletlen diktálta az eltéréseket.

Ezek a génexpressziós különbségek viszont korrelálni látszottak a különböző tulajdonságokban mutatkozó különbségekkel, különösen az immunrendszerrel és a hormonális folyamatokkal kapcsolatosakkal. A legnyilvánvalóbb, hogy az egyik alomban néhány gén az izomnövekedéssel volt kapcsolatban – és ezek a testvérek valóban jelentősen különböztek a méretükben. Bár további munkára van szükség ezen összefüggések bebetonozásához, Gillis és kollégái úgy becsülték, hogy az általuk az armadillók között megfigyelt teljes variáció körülbelül 10%-a tulajdonítható a fejlődési zajnak.

“Az az elképzelés, hogy a fenotípusod és az, ahogyan viselkedsz, látszólag véletlenszerű események eredménye lehet, amikor egy pár tucat vagy pár száz sejtből álló gömb vagy” – mondta Laskowski – “számomra ez lenyűgöző.”

A viselkedést befolyásoló fluktuációk

Úgy tűnik, hogy ezek a véletlenszerű események játsszák a legnagyobb szerepet, amikor a viselkedésről van szó. Az embereknél például az egypetéjű ikrek sokkal jobban különböznek egymástól pszichológiai tulajdonságaikban, mint fizikailag. És mivel a pszichológiai különbségek feltehetően az agy felépítését tükrözik, a tudósok az agyat kezdik vizsgálni.

A fejlődés során az agy különösen zajos: a neuronok közötti kapcsolatok folyamatosan nőnek és metsződnek, gyakran véletlenszerűen. Ioncsatornák spontán megnyílnak, és a szinapszisok spontán neurotranszmittereket szabadítanak fel, minden nyilvánvaló ok nélkül.

Megállapították, hogy az anatómiai és viselkedési tulajdonságok fejlődési variációját gének szabályozzák. E gének megváltoztatásával a kutatók képesek voltak tesztelni hipotéziseiket a zaj szerepéről az agy kialakulásának és viselkedésének diktálásában. A legizgalmasabb példa erre a hónap elején jelent meg Hassan és kollégái által a Science-ben publikált tanulmányban.