KLINIKAI FARMAKOLÓGIA

Hatásmechanizmus

A humán BNP-t (hBNP) a kamrai szívizomzat választ választja ki nyújtásra, és több izoforma létezik az emberi szervezetben. A BNP emelkedett szintjét összefüggésbe hozták az előrehaladott szívelégtelenséggel, és ebben a betegségben kompenzációs mechanizmusnak tekintik. A humán BNP a vaszkuláris simaizom- és endotélsejtek részecske guanilát-cikláz receptorához kötődik, ami a guanozin-3’5′-ciklikus monofoszfát (cGMP) intracelluláris koncentrációjának növekedéséhez és a simaizomsejtek relaxációjához vezet.A ciklikus GMP második hírvivőként szolgál a vénák és artériák tágítására.Kimutatták, hogy a neziritid ellazítja az izolált emberi artériás és vénás szövetpreparátumokat, amelyeket endotelin-1-gyel vagy az alfa-adrenerg agonistával, fenilefrinnel előkontraháltak.

Állatokban a neziritidnek nem volt hatása a szív összehúzódására vagy a szív elektrofiziológiai mérésekre, mint például a pitvari és kamrai effektív refrakter időre vagy a pitvar- és kamrai csomó vezetésére.

Farmakodinamika

A NATRECOR 2 mcg/kg intravénás bólus adagolásával, amelyet 0,01 mcg/kg/perc intravénás infúziós adag követett, a 4. táblázat és a3. ábra összefoglalja a VMAC vizsgálatban a PCWP és egyéb mérések változásait az első 3 óra alatt.

4. táblázat: Átlagos hemodinamikai változás a kiindulási értékhez képest a VMAC vizsgálatban

Effektusok 3 órán belül	Placebo (n=62)	Nitroglicerin (n=60)	NATRECOR (n=124)
Tüdőkapilláris éknyomás (mm Hg)	-2.0	-3.8	-5.8†
Jobb pitvari nyomás (mm Hg)	0.0	-2.6	-3.1†
Szívindex (L/min/M2)	0.0	0.2	0.1
Mérsékelt pulmonális artériás nyomás (mm Hg)	-1.1	-2.5	-5.4†
Szisztolés érellenállás (dynes-sec-cm-5)	-44	-105	-144
Szisztolés vérnyomás* (mm Hg)	-2.5	-5.7†	-5.6†
* Az összes kezelt beteg alapján: placebo n=142,nitroglicerin n=143, NATRECOR n=204 †p <0.05 a placebóhoz képest

3. ábra: PCWP 3 órán keresztül VMAC-ban

Ezzel az adagolási sémával a 3 órás hatás 60%-a aPCWP csökkentésére a bólust követő 15 percen belül érhető el, a 3 órás hatás 95%-át pedig 1 órán belül. Az SBPredukcióra gyakorolt 3 órás hatás kb. 70%-a 15 percen belül érhető el. A NATRECOR hemodinamikai hatásának beindulásának és eltűnésének farmakodinamikai (PD) felezési ideje hosszabb, mint amit a 18 perces PK felezési idő előre jelezne. A hosszabb infúziók eltúlozhatják a kezdeti és az eltolódó hatások közötti eltérést. Például azoknál a betegeknél, akiknél a VMAC (Vasodilatáció az akut pangásos szívelégtelenség kezelésében) vizsgálatban tüneti hipotenzió alakult ki, a NATRECOR adagjának abbahagyását vagy csökkentését követően az SBP-nek a kiindulási értékhez való visszaállásának fele körülbelül 60 perc alatt volt megfigyelhető. A NATRECOR nagyobb adagjainak infúziójakor a hipotenzió időtartama néha több óra volt.

Nem figyeltek meg visszaesést a kiindulási állapot feletti szintre. A klinikai vizsgálatokban a NATRECOR hemodinamikai hatásainak tachyphylaxisára sem volt bizonyíték.

A VMAC vizsgálatban, amelyben a diuretikumok használatát nem korlátozták, az első 24 óra alatt a térfogatállapot átlagos változása (kibocsátás mínusz bevitel) a nitroglicerin és a NATRECOR csoportban hasonló volt: 1279 ±1455 ml, illetve 1257 ± 1657 ml.

Farmakokinetika

eloszlás

A szívelégtelenségben (HF) szenvedő betegeknél az infúzióban vagy bolusban intravénásan beadott NATRECOR kétfázisú diszpozíciót mutat a plazmából. A nesiritid átlagos terminális eliminációs felezési ideje (t½) körülbelül 18 perc, és a görbe alatti terület (AUC) körülbelül 2/3-ához társult. Az átlagos kezdeti eliminációs fázist körülbelül 2 percre becsülték. Ezeknél a betegeknél a neziritid központi rekeszének átlagos megoszlási térfogata (Vc) 0,073 L/kg volt, az átlagos eloszlási térfogat (Vss) 0,19 L/kg volt, és az átlagtisztaság (CL) körülbelül 9,2 ml/perc/kg volt. Állandósult állapotban a plazma BNP-szintje a kiindulási endogén szinthez képest körülbelül 3-6-szorosára emelkedik a NATRECOR 0,01-0,03 mcg/kg/perc közötti infúziós dózisával.

Metabolizmus és kiválasztás

A neziritid eliminációjának mechanizmusát nem vizsgálták specifikusan emberben.

Speciális populációk

Veseelégtelenség

A klinikai adatok arra utalnak, hogy vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az adag módosítása. A nesiritid hatása a PCWP-re, a szívindexre (CI) és a szisztolés vérnyomásra (SBP) nem különbözött szignifikánsan krónikus vesekárosodásban szenvedő (kiindulási szérumkreatinin 2 mg/dl és 4,3 mg/dl között) és normál vesefunkciójú betegeknél.

Testsúly

A demográfiai és klinikai változók PKparaméterekre gyakorolt hatásának meghatározása céljából végzett populációs farmakokinetikai (PK) elemzések azt mutatták, hogy a neziritid clearance-je arányos a testtömeggel, ami alátámasztja a neziritid testtömeghez igazított adagolásának alkalmazását (ill,adagolás mcg/kg/perc alapon).

Kor, nem, faj/nemzetiség

A neziritid-clearance-t nem befolyásolta jelentősen a kor, a nem vagy a faj/nemzetiség.

A HF súlyossága

A neziritid clearance-t nem befolyásolta szignifikánsan a kiindulási endogén hBNP koncentráció, a HF súlyossága (ahogyan azt a kiindulási PCWP, a kiindulási CI vagy a New York Heart Association besorolás jelzi).

A kísérő gyógyszerek hatása

A NATRECOR és az enalapril együttes alkalmazása nem volt szignifikáns hatással a NATRECOR PK-jára. A NATRECOR más intravénás értágítókkal, például nitroglicerinnel, nitroprussziddal, milrinonnal vagy intravénás ACE-gátlókkal történő együttes adásának PK-hatását nem értékelték. A klinikai vizsgálatok során a NATRECOR-t egyidejűleg adták más gyógyszerekkel, beleértve: diuretikumok, digoxin, orális ACE-gátlók, antikoagulánsok, orális nitrátok, sztatinok, III. osztályú antiaritmiás szerek, béta-blokkolók, dobutamin, kalciumcsatorna-blokkolók, angiotenzin II receptor antagonisták és dopamin.Bár PK kölcsönhatásokat kifejezetten nem vizsgáltak, úgy tűnik, hogy nem volt klinikailag jelentős PK kölcsönhatásra utaló bizonyíték.

Klinikai vizsgálatok

A NATRECOR-t 11 klinikai vizsgálatban vizsgálták, amelyekbe4505 HF-ben szenvedő beteg (NYHA II-III osztály 56%, NYHA IV osztály 27%; átlagéletkor 64 év, nők 32%) kapcsolódott be. Hat randomizált, többközpontos, placebo- vagy aktív kontrollált vizsgálatban (az összehasonlító szerek között nitroglicerin, dobutamin, milrinon, nitroprussid vagy dopamin szerepelt) 4269 dekompenzált HF-ben szenvedő beteg kapott folyamatos NATRECOR-infúziót 0,01 és 0,03mcg/kg/perc közötti dózisban. E betegek többsége (n=3358, 79%) legalább 24 órán keresztül kapott NATRECOR-infúziót; 2182 (51%) kapott NATRECOR-t 24-48 órán keresztül, és 1176 (28%) kapott NATRECOR-t 48 óránál hosszabb ideig.

A hat kontrollált vizsgálat közül az első ötben a NATRECOR-t önmagában vagy más standard terápiákkal együtt alkalmazták, beleértve a diuretikumok (79%), digoxin (62%), orális ACE-gátlók (55%), antikoagulánsok (38%), orális nitrátok (32%), sztatinok (18%), III. osztályú antiaritmiás szerek (16%), béta-blokkolók (15%), dobutamin (15%), kalciumcsatorna-blokkolók (11%), angiotenzin II receptor antagonisták (6%) és dopamin (4%).

Az ASCEND-HF vizsgálatban (Acute Study of Clinical Effectivenessof Nesiritide in patients with Decompensated Heart Failure) a NATRECOR-t önmagában vagy más standard terápiákkal együtt alkalmazták. A legtöbb beteg (99,4%)diuretikus gyógyszereket kapott a NATRECOR-ral együtt, a leggyakrabban alkalmazott diuretikum a furoszemid volt (55%). A következő standard terápiákat a betegek ≥2%-ánál alkalmazták: Béta-blokkolók (72%), aszpirin (64%); orális

ACE-gátlók (60%), sztatinok (50%), aldoszteronantagonisták (48%), digoxin/digitalis glikozid (39%), orális vagy helyi nitrátok (30%), orális antikoagulánsok (29%), klopidogrél/tienopiridin (21%), angiotenzinreceptor-antagonisták (19%), antiaritmiás szerek (16%), intravénás nitroglicerin (16%); kalciumcsatorna-blokkolók (13%), hidralazin (11%), dobutamin (8%), dopamin (5%), alfa-blokkolók (4%), intravénás ópiátok (5%) és NSAID-ok (4%). A következő standard terápiákat a betegek <2%-ánál alkalmazták: COX2-gátlók, milrinon, adrenalin, levoszimendán, nitroprussid, noradrenalin, fenilefrin és vazopresszin.

A NATRECOR-t a betegek széles körénél vizsgálták,beleértve az időseket (53% >65 éves korig), a nőket (33%), a kisebbségeket (17%fekete) és a jelentős betegségekkel, például magas vérnyomással rendelkező betegeket (71%), korábbi szívinfarktus (38%), cukorbetegség (43%), pitvarfibrilláció/lebegés (37%), kamrai tachycardia/fibrilláció (10%) és megőrzött szisztolés funkció (20%). Az ASCEND-HFtrial-on kívüli vizsgálatokban a NATRECOR-t nem fenntartott kamrai szívritmuszavarban szenvedő betegeknél (25%) és a NATRECOR megkezdése előtt kevesebb mint 7 nappal akut koszorúér-szindrómában szenvedő betegeknél (4%) is vizsgálták.

A VMAC (Vasodilatatio in the Management of AcuteCongestive Heart Failure) vizsgálat egy randomizált, kettős vak vizsgálat volt 489 beteg (246 jobbszívkatétert igénylő beteg, 243 jobbszívkatéter nélküli beteg) részvételével, akik akut dekompenzált HF miatt nyugalmi légszomj miatt kórházi kezelésre szorultak. A vizsgálat összehasonlította a NATRECOR, a placebo és az intravénás nitroglicerin hatását a háttérterápia (intravénás és orális diuretikumok, nem intravénás szívgyógyszerek, dobutamin és dopamin) mellett. Az akut koronária szindrómában, megőrzött szisztolés funkcióban, ritmuszavarban és vesekárosodásban szenvedő betegeket nem zárták ki. A vizsgálat elsődleges végpontjai a kiindulási értékhez képest a PCWP változása és a kiindulási értékhez képest a betegek dyspnoéjának változása voltak, három óra elteltével értékelve. Nagy figyelmet fordítottak a hipotenzió előfordulására és fennmaradására is, tekintettel a nesiritid viszonylag hosszú (a nitroglicerinhez képest) PK és PD felezési idejére.

A NATRECOR-t 2 mcg/kg bólus formájában adták be kb. 60 másodperc alatt, majd folyamatos fix dózisú infúzióban 0,5 mcg/kg-ot adtak be.A 3 órás placebokontrollált időszakot követően a placebót kapó betegek átálltak a kettős vakon végzett aktív terápiára, amely vagy NATRECOR-ral, vagy nitroglicerinnel történt.A nitroglicerin adagját az orvos belátása szerint titrálták. A VMAC vizsgálatban a központi hemodinamikai monitorozással rendelkező, NATRECOR-ral kezelt betegek egy alcsoportja (124 betegből 62) a kezelés első 3 órája után növelhette a NATRECOR adagját, ha a PCWP ≥20 mm Hg és az SBP ≥100 mm Hg volt. Az 1 mcg/kg-os bólus, majd az infúziós dózis 0,005 mcg/kg/perc emelése 3 óránként volt megengedett, a maximális 0,03 mcg/kg/perc dózisig. A VMAC-vizsgálatban összesen 23 betegnél emelték a NATRECOR dózisát ebben az alcsoportban.

A VMAC-vizsgálatban a NATRECOR-t kapó betegek 3 órán belül nagyobb mértékű javulásról számoltak be a nehézlégzésükben, mint a placebót kapó betegek(p=0,034).

A dózis-válasz vizsgálatban a NATRECOR mindkét dózisát kapó betegek 6 órán belül nagyobb javulásról számoltak be a nehézlégzésben, mint a placebót kapó betegek.

A NATRECOR-t egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, multicentrikus vizsgálatban is vizsgálták, amely a NATRECOR hatékonyságát és biztonságosságát értékelte a placebóval összehasonlítva ADHF-ben szenvedő betegeknél, azASCEND-HF vizsgálatban. A vizsgálat egy szűrési szakaszra, egy kettős vak kezelési szakaszra és egy követési szakaszra oszlott, amely magában foglalta a 30. napi látogatást és a 180. napi telefonos kapcsolatfelvételt. A vizsgálatban részt vevő betegek ≥18 évesek voltak, akiket ADHF kezelése céljából kórházba szállítottak, vagy akiknél más okból történő kórházi felvételt követő 48 órán belül ADHF-et diagnosztizáltak. A betegek véletlenszerűen kapták a NATRECOR-t 0,010mcg/kg/perc folyamatos infúzióban, 2 mcg/kg kezdeti bolusszal vagy anélkül (az orvos döntése szerint), vagy megfelelő placebo bolusszal és infúzióval.

Az ASCEND-HF elsődleges célja annak értékelése volt, hogy a NATRECOR-kezelés a placebóval összehasonlítva javította-e a betegek kimenetelét (a HF rehospitalizáció és az összhalálozás összetett értékének csökkenésével mérve a randomizálástól a 30. napig) vagy a HF-tüneteket (a beteg által önértékelt Likert dyspnoe-skálával mérve, amely a MarkedlyBetter, Mérsékelten jobb, Minimálisan jobb, Nincs változás, Minimálisan rosszabb, Mérsékelten rosszabb és Jelentősen rosszabb 6 órával és 24 órával a NATRECOR indítása után).

Ezek közül összesen 7141 beteget randomizáltak, akik közül 7007 beteg vett be legalább egy adag vizsgálati gyógyszert (módosított kezelési szándékú populáció), és 24-168 órán át (7 napig) kaptak kezelést, ha a beteg klinikai állapota az orvos döntése szerint a légszomj vagy a tüdőtágulás miatt további kezelést indokolt. A kezelés medián időtartama 42,9 óra volt a placebocsoportban és 40,8 óra a NATRECOR-csoportban. A betegek átlagéletkora 65,5 év volt. A betegpopuláció 65,8%-a férfi, 55,9%-a kaukázusi, 24,7%-a ázsiai és 15,1%-a fekete vagy afroamerikai volt.

A HFrehospitalizáció és a teljes halálozás együttes előfordulási aránya a randomizálástól a 30. napig 9,4% volt a NATRECORcsoportban, szemben a placebocsoport 10,1%-ával. A különbség statisztikailag nem volt szignifikáns (p=0,313). Az önértékelt nehézlégzési eredmények egyik időpontban sem feleltek meg a statisztikai szignifikancia előre meghatározott kritériumainak (p≤0,005 mindkét esetben vagy p ≤0,0025 bármelyik esetben).

A kezelést követő első 30 napban összesen 273 halálesetet jelentettek, a randomizálástól a 180. napig 876 (12,5%) halálesetet jelentettek, 429 (12,3%) beteget a NATRECOR-csoportban és 447 (12,7%)beteget a placebocsoportban. A 180 napon belüli halálesetek kb. 65%-a kardiovaszkuláris (főként szívelégtelenség súlyosbodása) volt. A kezelési csoportok között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség (p=0,5).