Az NMEP létrehozása előtt a malária az Egyesült Államok nagy részén endémiás volt. Az 1930-as évekre 13 délkeleti államban koncentrálódott. (A Tennessee folyó völgyében például 1933-ban mintegy 30%-os volt az előfordulása.)
A nemzeti malária-felszámolási erőfeszítést eredetileg Louis Laval Williams javasolta. Az NMEP-et a szövetségi Fertőző Betegségek Központja (ma Centers for Disease Control and Prevention, vagy CDC) irányította, amelyet 1946-ban hoztak létre, és amelynek székhelye a Georgia állambeli Atlantában volt. A szövetségi, állami és helyi egészségügyi ügynökségek együttműködésével valósult meg. A program az 1942-ben létrehozott Office of Malaria Control in War Areas (Háborús Területek Malária Elleni Hivatala) nevű szervezetből fejlődött ki, amelyet azért hoztak létre, hogy a II. világháború alatt visszaszorítsák a maláriát az Egyesült Államok katonai támaszpontjai közelében. A CDC első igazgatója, Justin M. Andrews, Georgia állam maláriakutatója is volt.
Az új ügynökség az Egyesült Államok Közegészségügyi Szolgálatának egyik ága volt. Atlantát azért választották székhelyéül, mert a malária helyi endémiás volt. Az irodák a Peachtree Street-i Volunteer Building hatodik emeletén voltak. A mintegy 1 millió dolláros éves költségvetéssel rendelkező szervezet személyzetének mintegy 59%-a a szúnyogok elleni védekezéssel és élőhely-ellenőrzéssel foglalkozott. A CDC 369 alkalmazottja közül ebben az időben a fő munkahelyek az entomológia és a mérnöki munka voltak. 1946-ban mindössze hét orvos volt szolgálatban, és egy korai szervezeti ábrát – kissé fantáziadúsan – egy szúnyog alakjában rajzoltak meg.
A CDC első néhány éve alatt több mint 6 500 000 lakást permeteztek le a DDT nevű rovarölő szerrel. A DDT-t vidéki otthonok belső felületeire vagy egész helyiségekre juttatták ki azokban a megyékben, ahol a jelentések szerint az elmúlt években elterjedt volt a malária. Emellett a vizes élőhelyek lecsapolását, a szúnyogok tenyészhelyeinek eltávolítását és a DDT permetezését (esetenként repülőgépről) is folytatták. 1947-ben mintegy 15 000 maláriás megbetegedést jelentettek. 1949 végére több mint 4 650 000 házi permetezést végeztek, és az Egyesült Államokat jelentős közegészségügyi problémaként maláriamentesnek nyilvánították. 1950-ben már csak 2000 megbetegedést jelentettek. 1951-re a maláriát az országból teljesen felszámoltnak tekintették, és a CDC fokozatosan kivonult a program operatív szakaszában való aktív részvételből, és érdeklődését a felügyeletre helyezte át. 1952-ben a CDC részvétele a felszámolási műveletekben teljesen megszűnt.
Az NMEP mintájára tett jelentős nemzetközi erőfeszítés – az Egészségügyi Világszervezet által irányított Globális Malária Kiirtási Program (1955-1969) – sikertelen volt.