2002-ben főszerepet játszott a rövid életű kultikus sikersorozatban, a “Firefly”-ban, amelyből a “Serenity” című játékfilm is készült, és számos filmben szerepelt, többek között a “Slither”, a “Waitress” és a “White Noise 2” című filmekben. 2006-ban visszatérő szerepet kapott a “Desperate Housewives” című sorozatban, és szerepelt a “Dr. Horrible’s Sing-Along Blog” című népszerű websorozatban is. 2009 óta a népszerű sorozat, a “Castle” főszereplője. 2015 szeptemberéig a Castle hét évadban 151 epizódot vetítettek le. 2015 óta

Fillion a Con Man című tévésorozatban Jack Moore szerepét alakítja. 2016 óta a Modern család című tévésorozatban Rainer Shine szerepében látható. Számos videojátékhoz, köztük a Halo sorozathoz is adott hangot. Fillion két Behind the Voice Actors Awards díjat nyert az Igazság Ligájáért: Doom című filmjéért. Több People’s Choice Awards és TV Guide Awards díjat nyert, valamint jelölték Daytime Emmy-díjra a One Life to Live című filmért és Screen Actors Guild-díjra a Desperate Housewives című filmért. Fillion 2007-ben PJ Haarsma íróval együtt alapította a Kids Need to Read nonprofit szervezetet.

Nathan Fillion fizetése
Mennyi Nathan Fillion fizetése epizódonként a Castle-ben? $100,000