A szuperoxidok kulcsfontosságúak az emberi szervezetben lévő idegen baktériumok elpusztításában. Következésképpen az alulműködés fokozott fogékonyságot eredményezhet az olyan szervezetekkel szemben, mint a kataláz-pozitív mikrobák, a túlműködés pedig oxidatív stresszhez és sejtkárosodáshoz vezethet.
A ROS túlzott termelése az érsejtekben a szív- és érrendszeri betegségek számos formáját okozza, beleértve a magas vérnyomást, az érelmeszesedést, a szívinfarktust és az ischaemiás stroke-ot. Az érelmeszesedést a koleszterint tartalmazó makrofágok (habsejtek) felhalmozódása okozza az artériák falában (az intimában). A NADPH-oxidáz által termelt ROS aktivál egy enzimet, amely a makrofágokat az artériafalhoz tapadásra készteti (az aktinrostok polimerizációja révén). Ezt a folyamatot a NADPH-oxidáz inhibitorok és az antioxidánsok ellensúlyozzák. A ROS javára fennálló egyensúlyhiány ateroszklerózist eredményez. In vitro vizsgálatok azt találták, hogy a NADPH-oxidáz-gátlók, az apocinin és a difenilénjódonium, valamint az antioxidánsok, az N-acetil-cisztein és a resveratrol depolimerizálják az aktint, felbontják az adhéziót, és lehetővé teszik a habsejtek vándorlását az intimából.
Egy tanulmány szerint a NADPH-oxidáznak szerepe van a neuronális parvalbumin és a GAD67 expresszió ketamin által kiváltott elvesztésében. Hasonló veszteség figyelhető meg skizofréniában, és az eredmények a NADPH-oxidázra, mint a betegség patofiziológiájának lehetséges szereplőjére utalhatnak. A nitro-kék tetrazóliumot diagnosztikai tesztként használják, különösen a krónikus granulomatosus betegségben, amely betegségben a NADPH-oxidáz hibája áll fenn; ezért a fagocita nem képes a baktériumok elpusztításához szükséges reaktív oxigénfajok vagy gyökök előállítására, aminek következtében a baktériumok a fagocitán belül boldogulnak. Minél magasabb a kék pontszám, annál jobban képes a sejt a reaktív oxigénfajok előállítására.
Azt is kimutatták, hogy a NADPH-oxidáz szerepet játszik abban a mechanizmusban, amely az sFlt-1, a placenta fejlődésében szerepet játszó bizonyos proangiogén faktorokat deaktiváló fehérje kialakulását indukálja, azáltal, hogy elősegíti a reaktív oxigénfajok kialakulását, amelyek feltételezhetően az sFlt-1 kialakulásának közvetítői. Ezek a hatások részben felelősek a terhes nők preeklampsziájának kiváltásáért
MutációkSzerkesztés
A NADPH-oxidáz alegység génjeinek mutációi számos krónikus granulomatosus betegséget (CGD) okoznak, amelyeket a fertőzésekkel szembeni rendkívüli fogékonyság jellemez. Ezek közé tartoznak:
- X-hez kötött krónikus granulomatosus betegség (CGD)
- Autoszomális recesszív citokróm b-negatív CGD
- Autoszomális recesszív citokróm b-pozitív CGD I. típus
- Autoszomális recesszív citokróm b-pozitív CGD II. típus.
Ezekben a betegségekben a sejtek fagocitózis-kapacitása alacsony, és tartós bakteriális fertőzések fordulnak elő. A fertőzött sejtek területei gyakoriak, granulómák. Egy hasonló, neutrofil immunhiányos szindróma nevű rendellenesség a szintén a komplex részét képező RAC2 mutációjához kapcsolódik.
GátlásSzerkesztés
A NADPH-oxidáz gátolható apocininnel, nitrogén-oxiddal (NO) és difenilén-jódoniummal. Az apocinin úgy hat, hogy megakadályozza a NADPH-oxidáz alegységek összeszerelődését. Az apocinin in vivo csökkenti az influenza által kiváltott tüdőgyulladást egerekben, így klinikai előnyei lehetnek az influenza kezelésében.
A NADPH-oxidáz NO általi gátlása blokkolja az oxidatív stressz forrását az érrendszerben. Az NO-donor gyógyszereket (nitrovasodilatátorokat) ezért már több mint egy évszázada használják a koszorúér-betegség, a magas vérnyomás és a szívelégtelenség kezelésére azáltal, hogy megakadályozzák, hogy a felesleges szuperoxid károsítsa az egészséges érsejteket.
A korszerűbb NADPH-oxidáz-gátlók közé tartozik a GKT-831 (korábban GKT137831), az NOX4 és NOX1 izoformák kettős gátlója, amelyet 2007-ben szabadalmaztattak. A vegyületet eredetileg az idiopátiás tüdőfibrózis kezelésére fejlesztették ki, és az FDA és az EMA 2010 végén elnyerte a ritka betegségek gyógyszereinek minősítését.