KLINIKAI FARMAKOLÓGIA

Hatásmechanizmus

A mikafungin a gombaellenes szerek teekinokandin osztályának tagja.

Farmakokinetika

Felnőttek

A mikafungin farmakokinetikáját egészséges személyeken, vérképző őssejt-transzplantáltakon és nyelőcső candidiasisban szenvedő betegeken határozták meg napi 8 mg/testtömegkilogramm maximális adagig.

A koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) és a micafungin adag közötti kapcsolat lineáris volt az 50 mg-150 mg és a 3 mg/kg és 8 mg/kg testtömeg-kilogramm közötti napi adagtartományban.

A napi ismételt adagolást követően a vonatkozó betegpopulációkban mért állandósult állapotú farmakokinetikai paramétereket a 7. táblázat mutatja be.

7. táblázat: A micafungin farmakokinetikai paraméterei felnőtt betegeknél

gyermekbetegeknél 4 hónapos és idősebb korban

A micafungin farmakokinetikáját229 gyermekbetegnél 4 hónapos és 16 éves kor között jellemezték a populációs farmakokinetika alkalmazásával. A mikafungin expozíció dózisarányos volt a vizsgált dózis- és életkori tartományban.

8. táblázat: A mikafungin farmakokinetikájának összefoglalása (átlag +/szabványeltérés) 4 hónapos és idősebb gyermekbetegeknél (stacionárius állapot)

Speciális populációk

Veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek

Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a mikafungin nem igényel dózisbeállítást. Egyszeri 1 órás 100 mg Mycamine infúziót adtak 9 súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt személynek (kreatinin clearance kevesebb, mint 30 ml/perc) és 9 korban, nemben és testsúlyban megegyező, normál vesefunkciójú (kreatinin clearance nagyobb, mint 80 ml/perc) személynek. A maximális koncentrációt (Cmax) és az AUC-t nem változtatta meg szignifikánsan a súlyos vesekárosodás.

Mivel a micafungin erősen fehérjéhez kötött, nem dializálható. Kiegészítő adagolásra nem lehet szükség hemodialízist követően.

Felnőtt betegek májkárosodással

• A 100 mg Mycamin egyszeri 1 órás infúzióját 8 felnőtt, mérsékelten májkárosodott (7-9-es Child-Pugh pontszám) és 8 korban, nemben és testsúlyban megegyező, normál májműködésű felnőtt személynek adták be. A micafungin Cmax- és AUC-értékei körülbelül 22%-kal alacsonyabbak voltak a mérsékelten májkárosodott alanyoknál a normál állapotú alanyokhoz képest. A micafungin expozíció e különbsége nem teszi szükségessé a Mycamin dózisának módosítását mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegeknél.
• A 100 mg Mycamin egyszeri 1 órás infúzióját 8 súlyos májkárosodásban szenvedő (10-12-es Child-Pugh pontszám) és 8 korban, nemben, etnikumban és testsúlyban megegyező, normál májfunkciójú felnőtt vizsgálati alanynak adták be. A micafungin átlagos Cmax- és AUC-értékei körülbelül 30%-kal alacsonyabbak voltak a súlyos májkárosodásban szenvedő alanyoknál a normál állapotú alanyokhoz képest. Az M-5 metabolit átlagos Cmax- és AUC-értékei körülbelül 2,3-szor magasabbak voltak a súlyos májkárosodásban szenvedő alanyokban a normál alanyokhoz képest; ez az expozíció (szülőanyag és metabolit) azonban hasonló volt a szisztémás Candida-fertőzésben szenvedő betegekéhez. Ezért súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a Mycamin adagjának módosítására.

eloszlás

Amicafungin átlagos ± standard eltérés eloszlási térfogata a terminális fázisban 0,39 ± 0.11 L/kg testtömeg, amikor 50 mg és 150 mg közötti dózistartományban, nyelőcső candidiasisban szenvedő felnőtt betegeknél határozták meg.

A mikafungin in vitro nagymértékben (több mint 99%-ban) fehérjéhez kötődik, függetlenül a plazmakoncentrációtól a 10 és 100 mcg/ml közötti tartományban. Az elsődleges kötőfehérje az albumin; azonban a mikafungin terápiásan releváns koncentrációban nem helyettesíti kompetitíven a bilirubin albuminhoz való kötődését. A mikafungin kisebb mértékben kötődik az α1-sav-glikoproteinhez is.

Metabolizmus

A mikafungint az arilszulfatáz metabolizálja M-1 (katechol formává), majd a katechol-O-metiltranszferáz tovább metabolizálja M-2 (metoxiformává). Az M-5 a citokróm P450 (CYP) izoenzimek által katalizált hidroxilációval keletkezik a micafungin oldalláncán (ω-1 pozícióban). Bár a micafungin in vitro a CYP3A szubsztrátja és gyenge inhibitora, a CYP3A általi hidroxiláció nem a micafungin in vivo metabolizmusának fő útvonala. A micafungin nem P-glikoprotein szubsztrát és nem is inhibitor in vitro.

Kiválasztás

A radioaktivitás kiválasztását a 14C-mikafungin-nátrium injekció egyszeri intravénás adagját (25 mg) követően egészséges önkénteseken értékelték. A beadást követő 28 napon belül az összes radioaktivitás átlagos vizelet- és székletvisszanyerése a beadott dózis 82,5%-át (76,4-87,9%) tette ki. A széklettel történő kiválasztás a fő kiürülési útvonal (az összes radioaktivitás 28 nap után a beadott dózis 71%-a volt).

Mikrobiológia

Hatásmechanizmus

A mikafungin gátolja az 1,3-béta-D-glükán szintézisét, amely a gombák sejtfalának alapvető összetevője, és amely nincs jelen az emlősök sejtjeiben.

Rezisztencia

Egyszer számoltak be klinikai kudarcról a Mycamin-terápiában részesülő betegeknél a gyógyszerrezisztencia kialakulása miatt. E jelentések némelyike a glükánszintáz enzim FKS fehérje komponensében specifikus mutációkat azonosított, amelyek magasabb MIC-értékekkel és áttörő fertőzéssel járnak.

Aktivitás in vitro és klinikai fertőzésekben

A mikafungin a következő Candida fajok legtöbb izolátumával szemben bizonyult aktívnak, mind in vitro, mind klinikai fertőzésekben:

Candida albicans
Candida glabrata
Candida guilliermondii
Candida krusei
Candida parapsilosis
Candida tropicalis

Az érzékenységvizsgálati módszerek

.

A Candidaspecies elleni micafunginra vonatkozó értelmező standardok csak a Klinikai Laboratóriumi és Szabványügyi Intézet (CLSI) M27- mikrohígításos referencia-módszerével végzett vizsgálatokra vonatkoznak.A3 minimális gátló koncentráció (MIC; a részleges gátlás végpontján alapul) és a CLSI M44-A2 korongdiffúziós referenciamódszerén; mind a MIC-, mind a zónaátmérő-eredményeket 24 órán belül kell leolvasni.

Ahol rendelkezésre áll, a klinikai mikrobiológiai laboratóriumnak a rezidens kórházakban használt antimikrobiális gyógyszerek in vitro érzékenységi vizsgálati eredményeit a kórokozók érzékenységi profilját leíró időszakos jelentések formájában kell az orvos rendelkezésére bocsátania. Ezeknek a jelentéseknek segíteniük kell az orvost a kezeléshez szükséges gombaellenes gyógyszerkészítmény kiválasztásában. A tésztamikrodilúciós és a korongdiffúziós technikákat az alábbiakban ismertetjük.

Tésztamikrodilúciós technika

Kvantitatív módszereket alkalmaznak a gombaellenes MIC-ek meghatározására. Ezek a MIC-értékek becsléseket adnak a Candida fajok gombaellenes szerekre való érzékenységéről. A MIC-értékeket szabványosított CLSI-eljárással kell meghatározni1,2. A szabványosított eljárások standardizált inokulumkoncentrációkkal és standardizált micafunginpor-koncentrációkkal végzett mikrodilúciós (húsleves) módszeren alapulnak. A MIC-értékeket a 9. táblázatban megadott kritériumok szerint kell értelmezni.

Disk-diffúziós technika

A zonediameterek mérését igénylő kvalitatív módszerek szintén reprodukálható becsléseket adnak a Candidafajok gombaellenes szerekkel szembeni érzékenységéről. A CLSI-eljárás3 standardizált inokulumkoncentrációkat és 10 mcg micafunginnal impregnált papírlemezeket használ a Candida fajok micafunginnal szembeni érzékenységének 24 órás vizsgálatára.A lemezdiffúzió értelmezési kritériumait a 9. táblázat tartalmazza.

9. táblázat: Mikafungin fogékonysági értelmezési kritériumai

.

kórokozó	Broth mikrodilúciós MIC (mcg/mL) 24 órán belül			korongdiffúzió 24 órán belül (zónaátmérő mm-ben)
	érzékeny (S)	közepes (I)	rezisztens (R)	érzékeny (S)	közepes (I)	rezisztens (R)
Candida albicans	≤ 0.25	0,5	≥ 1	≥ 22	20-21	≤ 19
Candida tropicalis	≤ 0.25	0,5	≥ 1	≥ 22	20-21	≤ 19
Candida krusei	≤ 0,25	0.5	≥ 1	≥ 22	20-21	≤ 19
Candida parapsilosis	≤ 2	4	≥ 8	≥ 16	14-15	≤ 13
Candida guilliermondii	≤ 2	4	≥ 8	≥ 16	14-15	≤ 13
Candida glabrata	≤ 0.06	0.12	≥ 0.25	Nem alkalmazható†	Nem alkalmazható†	Nem alkalmazható†
MIC: minimális inhibitor-koncentráció † A korongdiffúziós zóna átmérőjét erre a törzs/gombaellenes szer kombinációra nem állapították meg.

A “Érzékeny” jelentés azt jelzi, hogy az izolátum valószínűleg gátolható, ha az antimikrobiális vegyület a vérben eléri az általában elérhető koncentrációkat.

A “Közepes” kategória azt jelenti, hogy az izolátum okozta fertőzés megfelelően kezelhető olyan testhelyeken, ahol a hatóanyag fiziológiailag koncentrált, vagy ha nagy dózisú hatóanyagot használnak. A “rezisztens” kategória azt jelenti, hogy az izolátumokat nem gátolja a gyógyszer normális adagolási ütemezéssel általában elérhető koncentrációja, és a gyógyszer klinikai hatékonyságát a kórokozóval szemben nem mutatták ki megbízhatóan a kezelési vizsgálatok.

minőségi ellenőrzés

A szabványosított érzékenységi vizsgálati eljárások megkövetelik a minőségellenőrző szervezetek alkalmazását a vizsgálatban használt anyagok és reagensek pontosságának és precizitásának, valamint a vizsgálatot végző személy technikájának ellenőrzésére és biztosítására1,2,3.A standard micafungin por és a 10 mcg-os korongok a következő, a 10. táblázatban feltüntetett értéktartományt biztosítják.

10. táblázat: Elfogadható minőségellenőrzési tartományok a fogékonysági vizsgálat eredményeinek validálásához használandó micafungin esetében

QC törzsek	Broth mikrodilúció (MIC mcg/mL-ben) 24… óra	Disk-diffúzió (zónaátmérő mm-ben) 24 órán keresztül
Candida parapsilosis ATCC† 22019	0.5 – 2,0	14 – 23
Candida krusei ATCC 6258	0.12 – 0.5	23 – 29
Candida tropicalis ATCC 750	Nem alkalmazható‡	24 – 30
Candida albicans ATCC 90028	nem alkalmazható‡	24 – 31
MIC: † ATCC az American Type Culture Collection bejegyzett védjegye. ‡ A minőségellenőrzési tartományokat nem állapították meg erre a törzs/gombaellenes szer kombinációra.

Toxikológia és/vagy farmakológia állatoknál

A micafungin-nátrium nagy dózisai (az AUC összehasonlítások alapján a legmagasabb ajánlott emberi dózis 5-8-szorosa)3 vagy 6 hónapon át történő adagolás esetén a májban visszafordíthatatlan elváltozásokkal jártak, és ezek az elváltozások malignitás előtti folyamatokra utalhatnak .

Reproduktív toxikológiai vizsgálatok

Micafungin-nátrium vemhes nyulaknak történő alkalmazása (intravénás adagolás a terhesség 6-18. napján) zsigeri rendellenességeket és abortuszt eredményezett 32 mg/kg adagnál, ami a testfelület-összehasonlítások alapján az ajánlott adag körülbelül négyszeresének felel meg. A zsigeri rendellenességek közé tartozott a tüdő rendellenes lebenyesedése, a levocardia, a retrocavalis ureter, az anomális jobb kulcscsont alatti artéria és az ureter tágulása.

Klinikai vizsgálatok

Kandidémia és egyéb Candida-fertőzések kezelése felnőtteknél

A Mycamine két dózisszintjét vizsgálták egy randomizált, kettős vak vizsgálatban, hogy meghatározzák a hatékonyságot és biztonságosságot a kaszofunginnal szemben invazív candidiasisban és candidaemiában szenvedő betegeknél. A betegeket randomizálták, hogy napi egyszeri intravénás infúzióban (IV) kapjanak 100 mg/nap vagy 150 mg/nap Mycamine-t, vagy kaszpofungint (70 mg betöltő adag, majd 50 mg fenntartó adag). A betegek mindkét vizsgálati csoportban legalább 10 napos intravénás kezelés után átállhattak orális flukonazolra, feltéve, hogy nem voltak neutropeniásak, javultak vagy megszűntek a klinikai tünetek, volt olyan Candida izolátumuk, amely érzékeny volt a flukonazolra, és dokumentációval rendelkeztek 2 negatív tenyésztésről, amelyeket legalább 24 óra különbséggel vettek. A betegeket APACHE II pontszám (20 vagy 20-nál kisebb vagy nagyobb) és földrajzi régió szerint rétegezték. A Candida-endokarditisben szenvedő betegeket kizárták az elemzésből. A kimenetelt a klinikai (a Candidainfekció okozta tünetek és radiológiai eltérések teljes megszűnése vagy javulása, valamint további gombaellenes kezelés nélkül) és a mikológiai (eradikáció vagy feltételezett eradikáció) válasz alapján a kezelés sikere alapján értékelték az intravénás kezelés végén. Az iv. tanulmányi gyógyszeres kezelés alatt bekövetkezett haláleseteket sikertelenségként kezelték.

Ebben a vizsgálatban a betegek 111/578 (19,2%) APACHE II alapértéke 20-nál nagyobb volt, és 50/578 (8,7%) betegnek a kiinduláskor nem volt neutropeniája (abszolút neutrofil szám 500 sejt/mm³-nél kevesebb).A kimenetelre, a visszaesésre és a halálozásra vonatkozó adatokat a 11. táblázat a micamin (100 mg/nap) és a kaszofungin ajánlott adagjára vonatkozóan mutatja be.

11. táblázat: Hatékonysági elemzés: A kezelés sikere a 03-0-192 vizsgálatban részt vevő, kandidémia és egyéb Candida-fertőzésben szenvedő betegeknél

A fenti táblázatban a Mycamin intravénás kezelés végén hiányzó értékelés miatt sikertelennek értékelt két szemészeti érintettségű esetben a terápiás sikert a protokoll szerinti orális flukonazolkezelés során dokumentálták.

Felnőttek nyelőcső candidiasisának kezelése

Két kontrollált vizsgálatban, amelyekben 763 nyelőcső candidiasisban szenvedő beteg vett részt, 445 felnőtt, endoszkóposan igazolt candidiasisban szenvedő beteg kapott Mycamine-t, 318 pedig fluconazolt 14 napos medián időtartamban (1-33 nap).

A Mycamine-t egy randomizált, kettős vak vizsgálatban értékelték, amely összehasonlította a Mycamine 150 mg/nap (n = 260) és az intravénás flukonazol 200 mg/nap (n = 258) adagolását endoszkóposan igazolt nyelőcső candidiasisban szenvedő felnőtteknél. A vizsgálatban részt vevő betegek többsége HIV-fertőzött volt, a CD4-sejtek száma 100 sejt/mm³ alatt volt .A kimenetelt endoszkópiával és a kezelés végén adott klinikai válasz alapján értékelték. Az endoszkópos gyógyulást a 0-3-as skála alapján 0 endoszkópos fokozatként definiálták. A klinikai gyógyulást a nyelőcső candidiasis klinikai tüneteinek (dysphagia, odynophagia és retrosternális fájdalom) teljes megszűnéseként határozták meg.A teljes terápiás gyógyulást mind a klinikai, mind az endoszkópos gyógyulásként definiálták.A mikológiai eradikációt tenyésztéssel, valamint a kezelés végén endoszkópos úton nyert nyelőcsőbiopszia vagy kefekötés szövettani vagy citológiai értékelésével határozták meg. Amint a 12. táblázat mutatja, az endoszkópos gyógyulás, a klinikai gyógyulás, a teljes terápiás gyógyulás és a mikológiai eradikáció összehasonlítható volt a Mycamin és a flukonazol kezelési csoportba tartozó betegek esetében.

12. táblázat: A nyelőcső Candidiasis endoszkópos, klinikai és mikológiai eredményei a kezelés végén

A legtöbb betegnél (96%) ebben a vizsgálatban Candida albicans-t izoláltak a kiinduláskor. A micamin hatékonyságát kevesebb mint 10 olyan betegnél értékelték, akiknél a C. albicans-on kívül más Candida-fajok is előfordultak, amelyek többségét a C. albicans-szal egyidejűleg izolálták.

A visszaesést a kezelést követő 2 és 4 hétben értékelték azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés végén általános terápiás gyógyulás következett be. A visszaesést a klinikai tünetek vagy endoszkópos elváltozások kiújulásaként definiáltuk (0-nál nagyobb endoszkópos fokozat). Nosztatikusan szignifikáns különbség volt a visszaesés arányában a kezelés utáni 2 hétben vagy 4 héten keresztül a Mycamine és a fluconazolet kezelési csoportba tartozó betegek esetében, amint azt a 13. táblázat mutatja.

13. táblázat: A nyelőcső candidiasis relapszusa a kezelés utáni 2. héten és a 4. héten keresztül a kezelés befejezésekor összterápiás gyógyulással rendelkező betegeknél

A vizsgálatban 518 betegből 459-nél (88,6%) a kiinduláskor a nyelőcső candidiasis mellett oropharyngealis candidiasis is volt. A kezelés végén 192/230 (83,5%) Mycamine kezelt betegnél és 188/229 (82,1%) fluconazol kezelt betegnél az oropharyngealis candidiasis jelei és tünetei megszűntek. Ezek közül a Mycamine csoportban 32,3%-ban, a fluconazol csoportban pedig 18,1%-ban (kezelési különbség = 14,2%; 95%-os konfidenciaintervallum) volt tüneti visszaesés a kezelés utáni 2 hétben. A visszaesésbe beletartoztak azok a betegek, akik meghaltak, vagy akiket nem követtek nyomon, valamint azok, akik a kezelés utáni időszakban szisztémás gombaellenes kezelésben részesültek. A kumulatív visszaesés 4 héttel a kezelés után 52,1% volt a mycamin-csoportban és 39,4% a flukonazol-csoportban (kezelési különbség 12,7%, 95%-os konfidenciaintervallum ).

A Candida fertőzések megelőzése vérképző őssejt-transzplantáción átesett betegeknél

Egy randomizált, kettős vak vizsgálatban 882 autológ vagy szingén (46%)vagy allogén (54%) őssejt-transzplantáción átesett betegnél hasonlították össze a Mycamin-t (50 mg IV naponta egyszer) a flukonazollal (400 mg IV naponta egyszer). Csoportonként 2 kivételével minden gyermekbeteg allogén transzplantációban részesült. A betegek alapjául szolgáló rosszindulatú daganatos betegség állapota a randomizálás időpontjában a következő volt: A leggyakoribb alapbetegségek a 476 allogén transzplantációban részesülő betegnél a következők voltak: krónikus myelogén leukémia (22%), akut myelogén leukémia (21%), akut lymphocytás leukémia (13%) és non-Hodgkin lymphoma (13%). A 404 autológ és szinogén transzplantációban részesülő betegnél a leggyakoribb alapbetegségek a következők voltak: myeloma multiplex (37,1%), non-Hodgkin-limfóma (36,4%) és Hodgkin-kór (15,6%). A vizsgálat során 882 (22,4%) transzplantált recipiensből 198-nál igazolódott graft-versus-host betegség; és 882 (53,9%) recipiensből 475-en kaptak immunszuppresszív gyógyszereket a graft-versus-host betegség kezelésére vagy megelőzésére.

A vizsgálatot addig folytatták, amíg a beteg neutrofil száma (ANC) 500 sejt/mm³ vagy annál magasabb abszolút neutrofil számot nem ért el, vagy legfeljebb 42 nappal a transzplantációt követően. A gyógyszeradagolás átlagos időtartama 18 nap volt (1 és 51 nap közötti tartomány). A kezelés időtartama kissé hosszabb volt a Mycamine-t kapó gyermekbetegeknél (középhosszúság 22 nap), mint a Mycamine-t kapó felnőtt betegeknél (középhosszúság 18 nap).

A sikeres profilaxist úgy definiálták, hogy a terápia végéig (általában 18 napig) nem volt bizonyított, valószínűsíthető vagy feltételezett szisztémás gombás fertőzés, és a terápiát követő 4 hetes időszak végéig nem volt bizonyított vagy valószínűsíthető szisztémás gombás fertőzés. A szisztémás gombafertőzés gyanúját olyan betegeknél diagnosztizálták, akiknél neutropénia (ANC 500 sejt/mm³-nél kisebb); tartós vagy visszatérő láz (miközben az ANC 500 sejt/mm³-nél kisebb), ismert etiológia nélkül; és nem reagáltak legalább 96 órás széles spektrumú antibakteriális kezelésre. Tartós láz alatt négy egymást követő napon 38 °C-nál magasabb lázat értettek. Visszatérő láznak minősült legalább egy 38,5 °C-os vagy magasabb hőmérsékletű nap legalább egy korábbi 38 °C-nál magasabb hőmérsékletet követően; vagy két 38 °C-nál magasabb hőmérsékletű nap legalább egy korábbi 38 °C-nál magasabb hőmérsékletet követően. Azokat a transzplantált recipienseket, akik a vizsgálat során meghaltak vagy elvesztették a követést, a profilaktikus terápia sikertelenségének tekintették.

A sikeres profilaxist a felnőtt és gyermek Mycamine recipiensek 80,7%-ánál, valamint a felnőtt és gyermek betegek 73,7%-ánál dokumentálták, akik flukonazolt kaptak (7,0% különbség ), amint azt a 14. táblázat mutatja, a vizsgálat egyéb végpontjaival együtt. A szisztémás gombaellenes terápia alkalmazása a kezelés után mindkét csoportban 42% volt.

A bizonyítottan áttörő Candida-fertőzések száma 4 volt a Mycamin- és 2 a flukonazol-csoportban.

A Mycamin hatékonyságát a Candida-tól eltérő gombák által okozott fertőzésekkel szemben nem állapították meg.

14. táblázat: A Candida-fertőzések profilaxisának klinikai vizsgálatának eredményei vérképző őssejt-transzplantáción átesett betegeknél

1. táblázat. Klinikai és Laboratóriumi Szabványügyi Intézet (CLSI). Referenciamódszer az élesztőgombák tésztahígításos gombaellenes érzékenységvizsgálatára – jóváhagyott szabvány – Harmadik kiadás. CLSI dokumentum M27-A3.

2. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Rd, Suite 2500, Wayne, PA 19087, USA, 2008. Klinikai és Laboratóriumi Szabványügyi Intézet (CLSI). Referencia-módszer élesztőgombák tésztahígításos gombaérzékenységi vizsgálatára; Negyedik információs kiegészítés. CLSIdocument M27-S4.

3. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Rd, Suite 2500, Wayne, PA 19087, USA, 2012. Klinikai és Laboratóriumi Szabványügyi Intézet (CLSI). Method for Antifungal Disk Diffusion Susceptibility Testing of Yeasts; Approved Guideline – Second Edition. CLSI M44-A2 dokumentum. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, PA 19087, USA, 2009.

.