KLINIKAI FARMAKOLÓGIA

Hatásmechanizmus

A plerixafor a CXCR4 kemokinreceptor gátlója és blokkolja a rokon ligandum, a stromális sejtekből származó faktor-1α (SDF-1α) kötődését. Az SDF-1α és a CXCR4 elismerten szerepet játszik a humán hematopoetikus őssejtek (HSC-k) csontvelői kompartmentbe történő mozgásában és hazatérésében. A csontvelőbe érve az őssejt CXCR4 segíthet e sejtek lehorgonyzásában a csontvelőmátrixhoz, akár közvetlenül az SDF-1α-n keresztül, akár más adhéziós molekulák indukcióján keresztül. A plerixaforral történő kezelés egerekben, kutyákban és emberekben leukocitózist és a keringő vérképző őssejtek emelkedését eredményezte. A plerixafor által mobilizált CD34+ sejtek képesek voltak hosszú távú, akár egy évig tartó repopulációs képességgel rendelkező transzplantációra kutyatranszplantációs modellekben.

Farmakodinamika

A perifériás vér CD34+ sejtszámának (sejt/mcL) apherézisnaponkénti megduplázására vonatkozó adatokat két placebo-kontrollált klinikai vizsgálatban értékelték NHL-ben és MM-ben szenvedő betegeken (1. vizsgálat, illetve 2. vizsgálat). A CD34+ sejtek számának (sejtek/mcL) 24 órás növekedését az első apherézist megelőző naptól az első apherézist közvetlenül megelőző következő reggelig tartó 24 órás időszak alatt a 3. táblázat foglalja össze. Ebben a 24 órás időszakban az apherézis előtt 10-11 órával egyszeri Mozobil- vagy placebo-adagot adtak.

3. táblázat: A perifériás vér CD34+ sejtek számának többszörös növekedése a G-CSF előkezelést és a Plerixafor

Tanulmány	Mozobil és G-CSF		Placebo és G-CSF
	Medián	Medián (SD)	Medián	Medián (SD)
1. vizsgálat	5.0	6.1 (5.4)	1.4	1.9 (1.5)
Study 2	4.8	6.4 (6.8)	1.7	2.4 (7.3)

A Mozobil farmakodinamikai vizsgálataiban egészséges önkénteseken a CD34+ sejtek csúcsmobilizációját a beadást követő 6 és 9 óra között figyelték meg. A Mozobil G-CSF-fel együtt végzett farmakodinamikai vizsgálataiban egészséges önkénteseken a perifériás vér CD34+ számának tartós emelkedését figyelték meg a plerixafor beadása után 4 és 18 óra között, a CD34+ szám csúcsértéke 10 és 14 óra között volt.

QT/QTc meghosszabbodás

Nincs jele a Mozobil QT/QTc-t meghosszabbító hatásának 0,40 mg/kg-ig terjedő egyszeri adagokban. Egy randomizált, kettős vak, keresztirányú vizsgálatban 48 egészséges személynek egyszeri szubkután adag plerixafort (0,24 mg/kg és 0,40 mg/kg) és placebót adtak. A 0,40 mg/kg Mozobil csúcskoncentrációi körülbelül 1,8-szor magasabbak voltak, mint a 0,24 mg/kg egyszeri szubkután adagot követő csúcskoncentrációk.

Farmakokinetika

A plerixafor 0,24 mg/kg egyszeri adagjának farmakokinetikáját NHL-ben és MM-ben szenvedő betegeknél G-CSF előkezelést (10 mikrogramm/kg naponta egyszer, 4 egymást követő napon) követően értékelték. A plerixafor lineáris kinetikát mutat a 0,04 mg/kg és 0,24 mg/kg dózistartomány között. A plerixafor farmakokinetikája hasonló volt a klinikai vizsgálatok során egészséges alanyoknál, akik önmagában kaptak plerixafort, valamint NHL és MM betegeknél, akik G-CSF-fel kombinálva kaptak plerixafort.

A populációs farmakokinetikai elemzés 63 alany (NHL betegek, MM betegek, különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő alanyok és egészséges alanyok) plerixafor adatait vette figyelembe, akik egyszeri SC adagban (0,04 mg/kg-tól 0,24 mg/kg-ig) kaptak plerixafort. A plerixafor koncentráció-idő profilját megfelelően leírta a kétkompartmentű diszpozíciós modell első rendű felszívódással és eliminációval. Szignifikáns összefüggést figyeltek meg a clearance és a kreatinin clearance (CLCR), valamint a centrális megoszlási térfogat és a testsúly között. Az eloszlási felezési idő (t½α) becsült értéke 0,3 óra, a terminális populációs felezési idő (t½β) pedig 5,3 óra volt normál vesefunkciójú betegeknél.

A populációs farmakokinetikai elemzés kimutatta, hogy a mg/kg alapú adagolás a testtömeg növekedésével növekvő plerixafor-expozíciót (AUC0-24h) eredményez. A plerixafor farmakokinetikájának és farmakodinamikájának összehasonlítása érdekében a 0,24 mg/kg alapú és a fix (20 mg) adagokat követően egy követéses vizsgálatot végeztek NHL-ben szenvedő betegeken (N=61), akiket 0,24 mg/kg vagy 20 mg plerixaforral kezeltek. A vizsgálatot 70 kg vagy annál kisebb testsúlyú betegeken végezték. A fix 20 mg-os adag 1,43-szor nagyobb expozíciót (AUC0-10h) mutatott, mint a 0,24 mg/kg-os adag (4. táblázat). A fix 20 mg-os adag számszerűen magasabb válaszadási arányt is mutatott (5,2% a helyi laboratóriumi adatok alapján és 11,7% a központi laboratóriumi adatok alapján) az ≥5 x 106 CD34+ sejt/kg célérték elérésében, mint a mg/kg alapú adag. Az ≥5 x 106 CD34+ sejt/kg eléréséhez szükséges medián idő azonban mindkét kezelési csoport esetében 3 nap volt, és a biztonsági profil a csoportok között hasonló volt. Ezen eredmények alapján az FDA felülvizsgálói további elemzést végeztek, és a 83 kg-os testsúlyt választották megfelelő határértéknek a betegek fix adagolásról a testsúly alapú adagolásra való átállásához.

4. táblázat: A szisztémás expozíció (AUC0-10h) összehasonlítása a fix és a testsúly alapú kezelési sémák között

Rendszer	Geometriai átlag AUC
Fixált 20 mg (n=30)	3991.2
0,24 mg/kg (n=31)	2792,7
arány (90% CI)	1,43 (1,32,1.54)

A plerixafor 0,24 mg/kg-os dózisával kapcsolatban 160 kg feletti testsúlyú betegeknél korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre. Ezért a dózis nem haladhatja meg a 160 kg-os betegnél alkalmazott dózist (ill, 40 mg/nap, ha a CLCR nagyobb, mint 50 ml/perc, és 27 mg/nap, ha a CLCR legfeljebb 50 ml/perc).

Az abszorpció

A plazma csúcskoncentrációja körülbelül 30-60 perccel az SC adag beadása után következett be.

A megoszlás

A plerixafor 58%-ban kötődik az emberi plazmafehérjékhez. A plerixafor látszólagos megoszlási térfogata emberben 0,3 L/kg, ami azt mutatja, hogy a plerixafor nagyrészt az extravascularis folyadéktérbe korlátozódik, de nem korlátozódik arra.

Metabolizmus

A plerixafor metabolizmusát in vitro vizsgálatokkal értékelték. A plerixafor nem metabolizálódik, amint azt a humán máj mikroszómákkal vagy humán primer hepatocitákkal végzett vizsgálatok kimutatták, és nem mutat gátló hatást in vitro a főbb gyógyszer-metabolizáló citokróm P450 enzimekkel (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4/5) szemben. Humán hepatocitákon végzett in vitro vizsgálatokban a plerixafor nem indukálja a CYP1A2, CYP2B6 vagy CYP3A4 enzimeket. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a plerixafornak alacsony a citokróm P450-függő gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásokban való részvételének lehetősége.

Elimináció

A plerixafor fő eliminációs útvonala a vizelet. Normális vesefunkciójú egészséges önkénteseken 0,24 mg/kg adagot követően a beadást követő első 24 órában az adag kb. 70%-a ürült ki a vizelettel, mint a kiindulási hatóanyag. Egészséges alanyokon és betegeken végzett vizsgálatokban a terminális felezési idő a plazmában 3 és 5 óra között változik. A klinikailag tapasztaltakhoz hasonló koncentrációban a plerixafor nem hatott a P-glikoprotein szubsztrátjaként vagy inhibitoraként egy MDCKII és MDCKII-MDR1 sejtmodellekkel végzett in vitro vizsgálatban.

Speciális populációk

Veseelégtelenség

Egyszeri 0,24 mg/kg SC adagot követően a plerixafor clearance csökkent a különböző fokú vesekárosodásban szenvedő alanyoknál, és pozitívan korrelált a CLCR-rel. A plerixafor átlagos AUC024h értéke enyhe (CLCR 51-80 ml/min), közepes (CLCR 31-50 ml/min) és súlyos (CLCR <31 ml/min) vesekárosodásban szenvedő alanyoknál 7%-kal, 32%-kal, illetve 39%-kal volt magasabb, mint a normál vesefunkciójú egészséges alanyoknál. A vesekárosodás nem volt hatással a Cmax-ra. A populációs farmakokinetikai elemzés megnövekedett expozíciót (AUC0-24h) jelzett a mérsékelt és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a CLCR >50 ml/min értékű betegekhez képest. Ezek az eredmények alátámasztják a dózis egyharmados csökkentését a mérsékelt vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (CLCR ≤50 ml/min), hogy az megfeleljen a normál vesefunkciójú betegek expozíciójának. A populációs farmakokinetikai elemzés kimutatta, hogy a mg/kg alapú adagolás a testtömeg növekedésével növekvő plerixafor-expozíciót (AUC0-24h) eredményez; ezért ha a CLCR ≤50 ml/min, az adag nem haladhatja meg a 27 mg/napot .

Mivel a plerixafor elsősorban a vesén keresztül eliminálódik, a plerixafornak a vesefunkciót csökkentő vagy az aktív tubuláris szekrécióért versenyző gyógyszerekkel való együttes alkalmazása növelheti a plerixafor vagy az együtt beadott gyógyszer szérumkoncentrációját. A plerixafor és más, a vesén keresztül eliminálódó vagy a vesefunkciót ismerten befolyásoló gyógyszerek együttes alkalmazásának hatásait nem vizsgálták.

Rasszus

A klinikai adatok hasonló plerixafor farmakokinetikát mutatnak kaukázusiak és afroamerikaiak esetében, más faji/etnikai csoportok hatását nem vizsgálták.

Gender

A klinikai adatok szerint a nemnek nincs hatása a plerixafor farmakokinetikájára.

Kor

A klinikai adatok nem mutatják az életkor hatását a plerixafor farmakokinetikájára.

Klinikai vizsgálatok

A Mozobil és a G-CSF együttes alkalmazásának hatékonyságát és biztonságosságát non-Hodgkin-limfómában (NHL) AMD 3100-3101 tanulmány (a továbbiakban: 1. tanulmány) (NCT00103610) és myeloma multiplexben (MM) AMD 3100-3102 tanulmány (a továbbiakban: 2. tanulmány) (NCT00103662) két placebokontrollált vizsgálatban (1. és 2. tanulmány) értékelték. A betegeket randomizálták, hogy az apherézist megelőzően minden este 0,24 mg/kg Mozobilt vagy placebót kapjanak. A betegek a Mozobil vagy a placebo első adagját megelőzően 4 napon keresztül naponta reggel 10 mikrogramm/kg G-CSF-et kaptak, valamint minden reggel az apherézist megelőzően. Kétszázkilencvennyolc (298) NHL-beteget vontak be az 1. vizsgálat elsődleges hatékonysági elemzéseibe. Az átlagéletkor 55 év (tartomány 29-75), illetve 58 év (tartomány 22-75) volt a Mozobil-, illetve a placebocsoportban, és a vizsgálati alanyok 93%-a kaukázusi volt. A 2. vizsgálatban 302 MM-beteget vontak be az elsődleges hatékonysági elemzésekbe. Az átlagéletkor (58 év) és a korcsoport (28-75 év) hasonló volt a Mozobil- és a placebocsoportban, és a vizsgálati alanyok 81%-a kaukázusi volt.

Az 1. vizsgálatban a Mozobillal és G-CSF-fel mobilizált NHL-betegek 59%-a gyűjtött ≥5 x 106 CD34+ sejtet/kg perifériás vérből négy vagy kevesebb apherézissel, szemben a placebóval és G-CSF-fel mobilizált betegek 20%-ával (p <0,001). Az egyéb CD34+ sejtmobilizációs eredmények hasonló eredményeket mutattak (5. táblázat).

5. táblázat: Az 1. vizsgálat hatékonysági eredményei -CD34+ sejtmobilizáció NHL-betegeknél

Az ≥5 x 106 CD34+ sejt/kg eléréséhez szükséges napok medián száma 3 nap volt a Mozobil csoportban és nem értékelhető a placebocsoportban. A 6. táblázat azon betegek arányát mutatja be, akik az apherézis napjára ≥5 x 106 CD34+ sejt/kg-ot értek el.

6. táblázat: Az 1. vizsgálat hatékonysági eredményei – Az NHL-betegeknél az apherézis napjáig ≥5 x 106 CD34+ sejt/kg-ot elérő betegek aránya

A 2. vizsgálatban a Mozobil és G-CSF segítségével mobilizált MM-betegek 72%-a gyűjtött ≥6 x 106 CD34+ sejt/kg-ot a perifériás vérből két vagy kevesebb apherézissel, szemben a placebóval és G-CSF-fel mobilizált betegek 34%-ával (p <0.001). Az egyéb CD34+ sejtmobilizációs eredmények hasonló eredményeket mutattak (7. táblázat).

7. táblázat: A 2. vizsgálat hatékonysági eredményei – CD34+ sejtmobilizáció myelóma multiplexes betegeknél

Az ≥6 x 106 CD34+ sejt/kg eléréséhez szükséges napok medián száma 1 nap volt a Mozobil csoportban és 4 nap a placebocsoportban. A 8. táblázat azon betegek arányát mutatja be, akik az apherézis napjára ≥6 x 106 CD34+ sejt/kg-ot értek el.

8. táblázat: 2. vizsgálat – azon betegek aránya, akik az apherézis napjára ≥6 x 106 CD34+ sejt/kg-ot értek el MM-betegeknél

Az őssejt-transzplantációt követően számos tényező befolyásolhatja az átültetésig eltelt időt és a graft tartósságát. A 3. fázisú vizsgálatokban a transzplantált betegek esetében a neutrofil és trombocita beolvadásig eltelt idő és a graft tartóssága hasonló volt a kezelési csoportokban.