A mitogének a sejtciklusra gyakorolt hatásuk miatt fontosak a rákkutatásban. A rákot részben a sejtciklus szabályozásának hiánya vagy meghiúsulása határozza meg. Ez általában két rendellenesség kombinációja: először is, a rákos sejtek elveszítik a mitogénektől való függőségüket. Másodszor, a rákos sejtek ellenállóak az antimitogénekkel szemben.
Függetlenség a mitogénektőlSzerkesztés
Ahelyett, hogy endogén vagy külső mitogénekre lenne szükségük a sejtciklus folytatásához, a rákos sejtek mitogének nélkül is képesek növekedni, túlélni és szaporodni. A rákos sejtek a külső mitogénektől való függőségüket különböző útvonalakon keresztül veszíthetik el.
Először is, a rákos sejtek képesek saját mitogéneket termelni, amit autokrin stimulációnak nevezünk. Ez egy halálos pozitív visszacsatolási hurkot eredményezhet – a daganatsejtek saját mitogéneket termelnek, amelyek további daganatsejteket serkentenek szaporodásra, amelyek aztán még több mitogént termelhetnek. Vegyük például az egyik legkorábban azonosított onkogént, a simian sarcoma vírusból származó p28sis-t, amely a gazdaszervezet állatban tumorigenezist okoz. A tudósok megállapították, hogy a p28sis aminosav-szekvenciája majdnem azonos az emberi vérlemezke-eredetű növekedési faktoréval (PDGF). Így a majomszarkóma-vírus által képzett tumorok már nem függenek a sejtnövekedést szabályozó PDGF ingadozásaitól, hanem a p28sis formájában saját mitogéneket tudnak előállítani. Elegendő p28sis aktivitás esetén a sejtek korlátozás nélkül szaporodhatnak, ami rákot eredményez.
Második, a rákos sejtek mutálódhatnak a mitogének sejtfelszíni receptorai. A mitogén receptorokon található protein-kináz domén gyakran hiperaktivált a rákos sejtekben, és külső mitogének hiányában is bekapcsolva marad. Ezenkívül egyes rákos megbetegedések a mitogén receptorok túltermelésével járnak a sejtfelszínen. E mutáció esetén a sejteket abnormálisan alacsony mitogénszintek serkentik osztódásra. Ilyen például a HER2, egy receptor-tirozin-kináz, amely a mitogén EGF-re reagál. A HER2 túlterjedése az emlőrákok 15-30%-ában gyakori, ami lehetővé teszi a sejtciklus előrehaladását még rendkívül alacsony EGF-koncentráció esetén is. A kináz-aktivitás túlterjedése ezekben a sejtekben elősegíti a sejtek proliferációját. Ezeket nevezzük hormonfüggő emlőráknak, mivel a kinázaktiváció ezekben a rákokban mind a növekedési faktoroknak, mind az ösztradiolnak való kitettséghez kapcsolódik.
Harmadszor, a mitogén jelátvitel downstream effektorai gyakran mutálódnak a rákos sejtekben. Az emberben fontos mitogén jelátviteli útvonal a Ras-Raf-MAPK útvonal. A mitogén jelátvitel általában aktiválja a Ras-t, egy GTPázt, amely aztán aktiválja a MAPK-útvonal többi részét, és végül olyan fehérjéket fejez ki, amelyek serkentik a sejtciklus progresszióját. Valószínű, hogy a legtöbb, ha nem is minden rákos megbetegedésnek van valamilyen mutációja a Ras-Raf-MAPK útvonalban, leggyakrabban a Rasban. Ezek a mutációk lehetővé teszik, hogy az útvonal konstitutívan aktiválódjon, függetlenül a mitogének jelenlététől.
Rezisztencia az antimitogénekkel szembenSzerkesztés
A sejtproliferációt gyakran nemcsak külső mitogének, hanem antimitogének is szabályozzák, amelyek gátolják a sejtciklus G1-en túli progresszióját. Normális sejtekben az antimitogén szignálok a DNS-károsodás következtében megakadályozzák a sejtek szaporodását és osztódását. Az antimitogénekkel szemben rezisztens tumorsejtek lehetővé teszik a sejtciklus előrehaladását, amikor azt valamilyen antimitogén mechanizmusnak kellene megakadályoznia. Az antimitogénekkel szembeni rezisztencia egyszerűen a pozitív mitogének túlzott stimulációjából eredhet. Más esetekben a tumorsejtek funkcióvesztéses mutációkkal rendelkeznek az antimitogén útvonal valamelyik részében. Vegyük például a jól ismert anti-mitogént, a transzformáló növekedési faktort (TGF-𝝱). A TGF-𝝱 úgy működik, hogy kötődik a sejtfelszíni receptorokhoz és aktiválja a Smad génszabályozó fehérjéket. A Smad fehérjék ezután a p15 növekedését váltják ki, amely gátolja a ciklin D1-et és megakadályozza a sejtciklus progresszióját. Sok rákos megbetegedésben a Smad-fehérjékben funkcióvesztéses mutáció van, így a teljes antimitogén útvonal negligálódik.
Több mutáció szükségesSzerkesztés
A rákos megbetegedéshez nem csak egy, hanem több mitogén mutáció szükséges a proliferációhoz. Általában a különböző alrendszerekben (egy onkogén és egy tumorszupresszor gén) bekövetkező többszörös mutációk okozzák a leghatékonyabban a rákot. Például egy olyan mutáció, amely hiperaktiválja az onkogén Ras-t és egy másik, amely inaktiválja a tumorszupresszor pRb-t, sokkal tumorgenikusabb, mint bármelyik fehérje önmagában. a tumorsejtek a hiperproliferációs stresszválasznak is ellenállnak. A normális sejtek rendelkeznek apoptotikus fehérjékkel, amelyek a mitogén jelátviteli útvonalak túlstimulálására a sejthalál vagy a szeneszcencia kiváltásával reagálnak. Ez általában megakadályozza a rák kialakulását egyetlen onkogén mutációtól. A daganatos sejtekben általában van egy másik mutáció is, amely gátolja az apoptotikus fehérjéket is, elnyomva a hiperproliferációs stresszválaszt.