KLINIKAI FARMAKOLÓGIA

Az endogén ösztrogének nagymértékben felelősek a női reproduktív rendszer és a másodlagos nemi jellegek kialakulásáért és fenntartásáért. Bár a keringő ösztrogének metabolikus átalakulások dinamikus egyensúlyában léteznek, az ösztradiol a fő intracelluláris humán ösztrogén, és receptorszinten lényegesen hatásosabb, mint metabolitjai, az ösztron és az ösztriol.

A normális ciklusú felnőtt nőknél az ösztrogén elsődleges forrása a petefészek tüsző, amely naponta 70-500 mcg ösztradiolt választ ki, a menstruációs ciklus fázisától függően. A menopauza után a legtöbb endogén ösztrogén a mellékvesekéreg által szekretált androsztenedionnak a perifériás szövetekben történő ösztronná történő átalakításával keletkezik. Így az ösztron és annak szulfát-konjugált formája, az ösztron-szulfát a legnagyobb mennyiségben keringő ösztrogének a menopauza utáni nőkben.

Az ösztrogének az ösztrogénre reagáló szövetekben a nukleáris receptorokhoz kötődve hatnak. Eddig két ösztrogénreceptort azonosítottak. Ezek aránya szövetenként eltérő.

A keringő ösztrogének negatív visszacsatolási mechanizmuson keresztül modulálják a gonadotropinok, a luteinizáló hormon (LH) és a tüszőstimuláló hormon (FSH) hipofízis szekrécióját. Az ösztrogének hatására csökken ezeknek a hormonoknak a posztmenopauzában lévő nőknél megfigyelhető emelkedett szintje.

A progesztin vegyületek fokozzák a sejtdifferenciálódást és általában ellenállnak az ösztrogének hatásainak azáltal, hogy csökkentik az ösztrogén receptor szintjét, növelik az ösztrogének helyi metabolizmusát kevésbé aktív metabolitokká, vagy olyan géntermékeket indukálnak, amelyek tompítják az ösztrogénre adott sejtválaszokat. A progesztinek úgy fejtik ki hatásukat a célsejtekben, hogy specifikus progeszteronreceptorokhoz kötődnek, amelyek kölcsönhatásba lépnek a célgének progeszteronválasz elemeivel. Progeszteronreceptorokat azonosítottak a női reproduktív traktusban, az emlőben, az agyalapi mirigyben, a hipotalamuszban és a központi idegrendszerben. A progesztinek a természetben előforduló progeszteron hormonhoz hasonló endometriális változásokat okoznak.

Farmakokinetika

Az abszorpció

Az ösztradiol jól felszívódik a gyomor-bél traktuson keresztül. Az ösztradiol és a noretindron acetattabletta szájon át történő beadását követően a plazma ösztradiol csúcskoncentrációja lassan, 5-8 órán belül alakul ki.Szájon át történő beadáskor az ösztradiol nagymértékben metabolizálódik (first-pass hatás) toestron-szulfát, kisebb mennyiségben más konjugált és nem konjugáltösztrogénekkel. Orális adagolás után a noretindron-acetát gyorsan felszívódikés noretindronná alakul át. A májban és más bélrendszeri szervekben első áthaladásos metabolizmuson megy keresztül, és az ösztradiol és noretindronacetát tabletta beadását követő0,5-1,5 órán belül eléri a plazma csúcskoncentrációját. Az ösztradiol és a noretindron orális biológiai hasznosulása az ösztradiol és a noretindron-acetát 1 mg/0,5 mg beadása után a kombinált belsőleges oldattal összehasonlítva 53%, illetve 100%.Az ösztradiol és a noretindron-acetát 1 mg/0,5 mg táplálékkal történő beadása nem változtatta meg az ösztradiol biológiai hasznosulását, bár a noretindron esetében az AUC0-72 19 %-os növekedését és a Cmax 36 %-os csökkenését tapasztalták.

Az ösztradiol (E2), az ösztron(E1) és a noretindron (NET) farmakokinetikai paramétereit 1 ösztradiol és noretindron-acetát 1 mg/0,5 mg vagy 2 ösztradiol és noretindron-acetát 0,5 mg/0,1 mg tabletta(k) egészséges posztmenopauzában lévő nőknek történő orális beadását követően az 1. táblázat foglalja össze.

1. TÁBLÁZAT: 1 TABLETTA ÖSZTRADIOL ÉS NORETINDRON-ACETÁT 1 MG/0,5 MG VAGY 2 TABLETTA ÖSZTRADIOL ÉS NORETINDRON-ACETÁT 0.5 MG/0,1 MG EGÉSZSÉGES POSTMENOPÁZUSOS NŐKNEK

	1 x ösztradiol és noretindron-acetát 1 mg/0.5 mg (n=24) Mean* (%CV)†	2 x ösztradiol és noretindron-acetát 0,5 mg/0.1 mg (n=24) Mián* (%CV)†
Esztradiol‡ (E2)
AUC0-t (pg/ml*h)	766.5 (48)	697,3 (53)
Cmax (pg/ml)	26.8 (36)	26,5 (37)
tmax (h): medián (tartomány)	6,0 (0,5-16,0)	6,5 (0,5-16.0)
t½(h)§	14.0¶(29)	14.5# (27)
Esztron‡ (E1)
AUC0-t (pg/ml*h)	4469.1 (48)	4506,4 (44)
Cmax (pg/ml)	195,5 (37)	199,5 (30)
tmax (h): medián (tartomány)	6.02 (1.0-9.0)	6.0 (2.0-9.0)
t½ (h)§	10.7 (44)Þ	11.8 (25)Þ
Noretindron (NET)
AUC0-t (pg/ml*h)	21043 (41)	8407 (43)
Cmax (pg/ml)	5249.5 (47)	2375,4 (41)
tmax (h) : medián (tartomány)	0,7 (0,7-1,25)	0,8 (0,7-1,3)
t½ (h)	9,8 (32)β	11.4 (36)a
AUC = görbe alatti terület, 0 – utolsó számszerűsíthető minta,C = maximális plazmakoncentráció, t = a maximális plazmakoncentráció elérésének ideje, t ½= felezési idő *geometriai átlag †geometriai %-os variációs együttható ‡alapszintű kiigazítatlan adatok §alapszintű kiigazítatlan adatok ¶n=18 #n=16 Þn=13 βn=22 an=21

Folyamatos adagolást követően egyszer-napi ösztradiol és noretindron-acetát 1 mg/0.Az ösztradiol, az ösztron és a noretindron szérumszintje két héten belül elérte az állandósult állapotot, az egyszeri adag beadását követő szintekhez képest 33-47%-os felhalmozódással.Az E2, E1 és NET kiigazítatlan keringési szintjét az ösztradiol- és noretindron-acetát 1 mg/0,5 mg-os kezelés során állandósult állapotban (adagolás 0 időpontban) az 1a. és 1b. ábra mutatja.

1a. ábra: Ösztradiol- és ösztronszintek stacionárius állapotban az ösztradiol és noretindron-acetát1 mg /0,5 mg folyamatos adagolása során (n=24 )

1b. ábra : A noretindron szintjei stacionárius állapotban az ösztradiol és noretindron-acetát 1 mg /0 mg folyamatos adagolása során.5 mg(n=24 )

eloszlás

Az exogén ösztrogének eloszlása hasonló az endogén ösztrogénekéhez. Az ösztrogének széles körben eloszlanak a szervezetben, és általában nagyobb koncentrációban találhatók meg a nemi hormon célszervekben.Az ösztradiol a vérben a nemi hormonokhoz kötődő globulinhoz (SHBG) (37%) és az albuminhoz (61%) kötődve kering, és csak körülbelül 1-2%-a nem kötődik.A noretindron is hasonló mértékben kötődik az SHBG-hez (36%) és az albuminhoz(61%).

Metabolizmus

Esztradiol

Az exogén ösztrogének ugyanúgy metabolizálódnak, mint az asendogén ösztrogének. A keringő ösztrogének a metabolikus átalakulások dinamikus egyensúlyában léteznek. Ezek az átalakulások főként a májban zajlanak. Az ösztradiol reverzibilisen ösztronná alakul át, és mindkettő átalakulhat ösztriollá, amely a fő vizeletmetabolit. Az ösztrogének a májban végbemenő szulfát- és glükuronidkonjugáción, a konjugátumok biliáris szekrécióján keresztül a bélbe, valamint a bélben történő hidrolízisen és az azt követő reabszorpción keresztül az enerohepaticus recirkuláción is átesnek. A posztmenopauzában lévő nőknél a keringő ösztrogének jelentős része szulfátkonjugátumként létezik, különösen az ösztronsulfát, amely keringő tartalékként szolgál az aktívabb ösztrogének kialakulásához.

Noretindronacetát

A noretindron legfontosabb metabolitjai az 5α-dihidro-noretindron és a tetrahidro-noretindron izomerjei, amelyek főként szulfát- vagy glükuronidkonjugátumként választódnak ki a vizelettel.

kiválasztás

Az ösztradiol, az ösztron és az ösztriol glükuronid- és szulfátkonjugátumokkal együtt ürül a vizelettel. Az ösztradiol felezési ideje az ösztradiol és a noretindron-acetát 1 mg/0,5 mg egyszeri adagjának beadása után 12-14 óra. A noretindron terminális felezési ideje körülbelül 8-11 óra.

Speciális populációk

Nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat speciális populációkon, beleértve a vese- vagy májkárosodott betegeket.

Kölcsönhatások

Az ösztradiol noretindron-acetáttal történő együttes alkalmazása nem vált ki nyilvánvaló hatást a noretindron farmakokinetikájára.Hasonlóképpen nem találtak releváns kölcsönhatást a noretindronnak az ösztradiol farmakokinetikájára az egyszeri adagolású vizsgálatban vizsgált NETA dózistartományban.

In vitro és in vivo vizsgálatok kimutatták, hogy az ösztrogéneket részben a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) metabolizálja.Ezért a CYP3A4 induktorai vagy inhibitorai befolyásolhatják az ösztrogén gyógyszeranyagcseréjét. A CYP3A4 induktorai, mint például az orbáncfűkészítmények (Hypericumperforatum), a fenobarbitál, a karbamazepin és a rifampin csökkenthetik az ösztrogének plazmakoncentrációját, ami esetleg a terápiás hatások csökkenéséhez és/vagy a méhvérzés profiljának megváltozásához vezethet. A CYP3A4 gátlói, mint például az eritromicin, a klaritromicin, a ketokonazol, az itrakonazol, a ritonavir és a grapefruitlé növelhetik az ösztrogének plazmakoncentrációját és mellékhatásokat eredményezhetnek.

Klinikai vizsgálatok

A vazomotoros tünetekre gyakorolt hatás

Egy 12 hetes, 92 alanyon végzett randomizált klinikai vizsgálatban 1 mg/0,5 mg ösztradiolt és noretindron-acetátot 1 mg ösztradiollal és placebóval hasonlítottak össze. A hőhullámok átlagos száma és intenzitása szignifikánsan csökkent a kiindulási értéktől a 4. és 12. hétig mind az ösztradiol és noretindronacetát 1 mg/0,5 mg, mind az 1 mg ösztradiol csoportban a placebóhoz képest (lásd2. ábra).

2. ábra : A mérsékelt és súlyos hőhullámok átlagos heti száma egy 12 hetes vizsgálatban

Egy Európában végzett vizsgálatban összesen 577 posztmenopauzában lévő nőt osztottak be véletlenszerűen vagy ösztradiol és noretindronacetát 0.5 mg/0,1 mg, 0,5 mg E2/0,25 mg NETA vagy placebót kaptak 24 hetes kezelésre. A hőhullámok átlagos száma és súlyossága a 4. és a 12. héten szignifikánsan csökkent a 0,5 mg/0,1 mg ösztradiol- és noretindronacetát (lásd a 3. ábrát) és a 0,5 mg E2/0,25 mg NETA csoportban a placebóhoz képest.

3. ábra: A mérsékelt vagy súlyos hőhullámok átlagos száma a 0-12. héten

Az endometriumra gyakorolt hatások

Esztradiol és noretindronacetát 1 mg/0.5 mg csökkentette az ösztrogén okozta endometrium hiperplázia előfordulását 1 év alatt egy randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatban. A vizsgálatba 1176 személyt vontak be, akiket a 4 kar egyikébe soroltak be: 1 mg ösztradiol ellenanyag nélkül (n=296), 1 mg E2 + 0,1 mg NETA (n=294), 1 mg E2 + 0,25 mg NETA (n=291) és ösztradiol és noretindronacetát 1 mg/0,5 mg (n=295). A vizsgálat végén 988 alany esetében állt rendelkezésre endometrium-biopszia eredménye. Az 1 mg-os ösztradiolunopponált kar eredményeit az ösztradiol és noretindron-acetát 1 mg/0,5 mg-hoz képest a 2. táblázat mutatja.

TABLE 2 : ENDOMETRIÁLIS HYPERPLÁZIA ESZTRADIOL ÉS ESTRADIOL ÉS NORTHINDRON-ASZETÁT 1 MG/0.5 MG A 12 hónapos vizsgálatban

	1 mg E2 (n=296	Ösztradiol és noretindron-acetát 1 mg E2/0.50 mg NETA (n=295)	1 mg E2/0.25 mg NETA (n=291)	1 mg E2/0.1 mg NETA (n=294)
Nem. A vizsgálat végén szövettani értékeléssel rendelkező alanyok száma	247	241	251	249
A vizsgálat végén endometrium hiperpláziával rendelkező alanyok száma (%)	36 (14,6%)	1 (0.4%)	1 (0,4%)	2 (0,8%)

Effektusok a méhvérzésre vagy foltosodásra

A kezelés kezdeti hónapjaiban az ösztradiol és noretindron-acetát 1 mg/0,5 mgt-kezelés mellett rendszertelen vérzés vagy foltosodás fordult elő. A vérzés azonban idővel csökkent, és az ösztradiol és noretindron-acetát 1 mg/0,5 mg-os kezelés 12 hónapja után a nők mintegy 86%-a amenorrheás volt (lásd a 4. ábrát).

4. ábra : Ösztradiol és noretindron-acetát 1 mg/0,5 mg-os kezelésben részesült betegek.5 mg kumulatív amenorrheával az idő múlásávalA vérzés vagy vérzés nélküli nők százalékos aránya bármely ciklusban a 13. ciklusig Intentto Treat Population, LOCF

Megjegyzés: Az adott ciklusban és a 13. cikluson keresztül amenorrheás betegek százalékos aránya látható. Ha az adatok hiányoztak, az utolsó jelentett nap vérzési értékét vitték tovább (LOCF).

A 0,5 mg/0,1 mg ösztradiollal és noretindronacetáttal végzett klinikai vizsgálatban a nők 88%-a volt amenorrheás 6 hónapos kezelés után (lásd az 5. ábrát).

5. ábra : Ösztradiollal és noretindronacetáttal kezelt betegek 0. ábra.5 mg /0,1 mg kumulatív amenorrhoeával az idő múlásávalA vérzés vagy vérzés nélküli nők százalékos aránya bármely ciklusban a 6. ciklusig, Intentto Treat Population, LOCF

Effektusok a csont ásványi sűrűségére

Két randomizált, több központban végzett, kalciummal kiegészített (500-1000 mg/nap), placebokontrollált, 2 éves klinikai vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy az ösztradiol és noretindron-acetát 1 mg/0.5 mg és az ösztradiol 0,5 mg hatásos a csontvesztés megelőzésében posztmenopauzában lévő nőknél.Bár az ösztradiol és noretindron-acetát 0,5 mg/0,1 mg-ot nem vizsgálták közvetlenül ezekben a vizsgálatokban, az amerikai vizsgálat kimutatta, hogy a NETA hozzáadása az ösztradiolhoz fokozza a BMD-re gyakorolt hatást, ezért az ösztradiol és noretindron-acetát 0,5 mg/0,1 mg-os kezeléssel járó BMD-változások várhatóak.1 mg-nak legalább olyan nagynak kell lennie, mint a 0,5 mg ösztradiol esetében. Összesen 462 olyan posztmenopauzában lévő nőt vontak be, akiknek méhe ép volt, és az ágyéki gerinc BMD-értékei az egészséges fiatal nők átlagától 2 standardeltérésen belül voltak. Egy amerikai vizsgálatban 327 posztmenopauzában lévő (a menopauzától számított átlagos idő 2,5-3,1 év), átlagosan 53 éves nőt randomizáltak 7 csoportba (0,25, 0,5 mg és 1 mg ösztradiol önmagában, 1 mg ösztradiol 0,25 mg noretindron-acetáttal, 1 mg ösztradiol 0,5 mg noretindron-acetáttal és 2 mg ösztradiol 1 mgnoretindron-acetáttal, valamint placebo). Egy európai vizsgálatban (EU-vizsgálat) 135 posztmenopauzában lévő (a menopauzától számított átlagos idő 8,4-9,3 év), átlagosan 58 éves nőt randomizáltak 1 mg ösztradiol 0,25 mg noretindronacetáttal, 1 mg ösztradiol 0,5 mg noretindronacetáttal és placebóval.A két klinikai vizsgálatban a randomizált alanyok körülbelül 58%-a, illetve 67%-a fejezte be a két klinikai vizsgálatot. A BMD-t kettős energiájú röntgenabszorpcióméréssel (DEXA) mérték.

A két prevenciós vizsgálat eredményeinek összefoglalása az ösztradiol és a noretindron-acetát 1 mg/0,5 mg és a 0,5 mg ösztradiol és a placebo összehasonlítása a 3. táblázatban látható.

3. TÁBLÁZAT: SZÁZALÉKOS VÁLTOZÁS (ÁTLAG ± SD) A CSONT ÁSVÁNYI SŰRŰSÉGÉBEN (BMD) AZ ÖSZTRADIOL ÉS NORETINDRON-ACETÁT 1 MG/0,5 MG ÉS 0.5 MG E2 (Intent to Treat Analys is , Last Observation Carried Forward)

	USA vizsgálat			EU vizsgálat
	Placebo (n=37)	0.5 mg E2* (n=31)	Ösztradiol és noretindron-acetát 1 mg/0.5 mg (n=37)	Placebo (n=40)	Esztradiol és noretindron-acetát 1 mg/0,5 mg (n=38)
Lumbális gerinc	-2.1 ± 2.9	2.3 ± 2.8 †	3.8 ± 3.0†	-0.9 ± 4.0	5.4 ± 4.8†
Femorális nyak	-2.3 ± 3.4	0.3 ± 2.9 ‡	1.8 ± 4.1†	-1.0 ± 4.6	0.7 ± 6.1
Femorális trochanter	-2.0 ± 4.3	1.7 ± 4.1 §	3.7 ± 4.3†	0,8 ± 6,9	6,3 ± 7,6 t
US = Egyesült Államok, EU = európai * Míg az ösztradiol és noretindron-acetát 0.5 mg/0,1 mg-ot ezekben a vizsgálatokban közvetlenül nem vizsgálták, az amerikai vizsgálat kimutatta, hogy a NETA hozzáadása az ösztradiolénhez fokozza a BMD-re gyakorolt hatást, ezért az ösztradiol és noretindron-acetát 0.5 mg/0,1 mg-nak legalább olyan nagynak kell lennie, mint az ösztradiol 0,5 mg-mal megfigyelteknek. †Szignifikánsan (p < 0,001) különbözik a placebótól ‡Szignifikánsan (p < 0,007) különbözik a placebótól §Szignifikánsan (p < 0.002) különbözik a placebótól

A BMD átlagos százalékos változásának összkülönbsége az amerikai vizsgálatban (1000 mg/nap kalcium) az ágyéki gerincnél az ösztradiol és a noretindron-acetát 1 mg/0,5 mg és a placebo között 5,9%, az ösztradiol0,5 mg és a placebo között 4,4% volt. Az európai vizsgálatban (500 mg/nap kalcium) a BMD átlagos százalékos változásának összesített különbsége az ágyéki gerincnél 6,3% volt. Az ösztradiol és noretindron-acetát 1 mg/0,5 mg és az ösztradiol 0,5 mg szintén növelte a BMD-t a combnyakon és a combtrochanteren a placebóhoz képest.Az ágyéki gerinc BMD növekedését az amerikai és az európai klinikai vizsgálatokban az ösztradiol és noretindron-acetát 1 mg/0,5 mg és az ösztradiol 0,5 mg a 6. ábrán látható.

6. ábra : A csont ásványi sűrűségének (BMD) százalékos változása ± SEM az ágyéki gerincben (L1-L4 ) az ösztradiol és noretindron-acetát 1 mg /0,5 mg és az ösztradiol 0 .5 mg (Intent to Treat Analys is with LastObservation Carry Forward)

†Míg az ösztradiol és a noretindron-acetát 0,5 mg/0,1 mg nem vizsgálták közvetlenül ezekben a vizsgálatokban, az amerikai vizsgálat kimutatta, hogy a NETA hozzáadása az ösztradiolhoz fokozza a BMD-re gyakorolt hatást, ezért a BMD-változások várhatóan az ösztradiol és noretindron-acetát 0,5 mg/0,1 mg kezeléssel történő kezelésből adódnak.5 mg/0,1 mg-nak legalább olyan nagynak kell lennie, mint az ösztradiol 0,5 mg-nál megfigyeltnek.

A csontforgalomra gyakorolt hatás

Az ösztradiol és a noretindron-acetát 1 mg/0,5 mg csökkentette a csontforgalom szérum- és vizeletmarkereit, a csontfelszívódási markerek jelentős csökkenése mellett (pl., vizelet piridinolin keresztkötések 1. típusú kollagén telopeptid, piridinolin, dezoxipiridinolin) és kisebb mértékben a csontképződési markerek (pl. szérum oszteokalcin, csontspecifikus alkalikus foszfatáz, 1. típusú kollagén C-terminális propetidje) csökkenése. A csontturnovermarkerek elnyomása 3 hónapra nyilvánvalóvá vált, és a 24 hónapos kezelési időszak alatt végig fennmaradt.

A 0,5 mg ösztradiollal történő kezelés a placebóhoz képest csökkentette a csontreszorpció (vizelet-piridinolin, vizelet-deoxipiridinolin)és a csontképződés (csontspecifikus alkalikus foszfatáz) biokémiai markereit.Ezek a csökkenések a kezelés 6 hónapjára jelentkeztek, majd a szintek a 24 hónap alatt megmaradtak.

Women’s Health Initiative Studies

A WHI összesen 27 000 túlnyomórészt egészséges, posztmenopauzában lévő nőt vont be két alvizsgálatba, hogy felmérje a kockázatokat és előnyöket akár az orális konjugált ösztrogének (CE 0.625 mg/nap) vagy az orális konjugált ösztrogének (CE 0,625 mg) és medroxi-progeszteron-acetát (MPA 2,5 mg/nap) placebóval összehasonlított alkalmazását bizonyos krónikus betegségek megelőzésében. Az elsődleges végpont a szívkoszorúér-betegség (CHD) előfordulása (nem halálos szívinfarktus (MI), csendes MI és CHD halálozás) volt, a vizsgált elsődleges nemkívánatos kimenetként pedig az invazív emlőrák. A “globális index” magában foglalta a CHD, az invazív emlőrák, a stroke, a tüdőembólia (PE), az endometriumrák, a kolorektális rák, a csípőtáji törés vagy az egyéb okból bekövetkező halál legkorábbi előfordulását. A vizsgálat nem értékelte a CE vagy a CE/MPA hatását a menopauzális tünetekre.

Az ösztrogén-plusz-progesztin alvizsgálatot idő előtt leállították.Az előre meghatározott leállítási szabály szerint a kezelés átlagos 5,2 éves követési ideje után az emlőrák és a kardiovaszkuláris események megnövekedett kockázata meghaladta a “globális indexben” szereplő meghatározott előnyöket. A “globális indexben” szereplő események abszolút többletkockázata 19 volt 10 000 nőévre vetítve (RR 1,15, 95% nCI 1,03-1,28).

A WHI “globális indexében” szereplő azon kimenetelek esetében, amelyek 5 év után elérték a statisztikai szignifikanciát, a WHI “globális indexében” szereplő kimeneteleket.6 éves követés után az abszolút többletkockázat 10 000 nőévre vetítve a CE/MPA-val kezelt csoportban hatszor több CHD-esemény, hét sztrók, tízszer több PE és nyolcszor több invazív mellrák volt, míg az abszolút kockázatcsökkenés 10 000 nőévre vetítve 7-szer kevesebb vastagbélrák és 5-ször kevesebb csípőtáji törés volt. (Lásd BOXEDWARNINGS, WARNINGS, and PRECAUTIONS.)

Az ösztrogén-plusz-progesztin alvizsgálat eredményei, amely 16 608 nőt (átlagéletkor 63 év, tartomány 50-79 év; 83,9% fehér,6.8% fekete, 5,4% spanyolajkú, 3,9% egyéb) az alábbi 4. táblázat tartalmazza:

TABLE 4 : RELATIVE AND ABSOLUTE RISK SEENING THEESTROGEN-PLUS-PROGESTIN SUB-STUDY OF WHI AT AN AVERAGE OF 5.6 ÉVE*

Event	Relatív kockázat CE/MPA vs. Placebo (95% nCI†)	CE/MPA n = 8.506	Placebo n = 8.102
		Abszolút kockázat 10.000 nő-évre vetítve
CHD események	1.24 (1.00-1.54)	39	33
Non-fatal MI	1.28 (1.00-1.63)	31	25
CHD halálozás	1.10 (0.70-1.75)	8	8	8
Minden stroke	1.31 (1.02-1.68)	31	24
Ischaemiás stroke	1.44 (1.09-1.90)	26	18
Mélyvénás trombózis	1.95 (1.43-2.67)	26	13
Tüdőembólia	2.13 (1.45-3.11)	18	8
Invazív emlőrák‡	1.24 (1,01-1,54)	41	33
Invazív vastagbélrák	0.56 (0,38-0,81)	9	16
Endometrium rák	0,81 (0,48-1.36)	6	7
Méhnyakrák	1.44 (0.47-4.42)	2	1
Csípcsonttörés	0.67 (0.47-0.96)	11	16
Vertebrális törések	0,65 (0,46-0,92)	11	17
ALACAR/csuklótörések	0.71 (0,59-0,85)	44	62
Teljes törések	0,76 (0,69-0,85).83)	152	199
*Az eredmények a központilag elbírált adatokon alapulnak.A halálozási adatok nem voltak részei az elbírált adatoknak; azonban az 5,2 éves követés adatai nem mutattak különbséget a csoportok között a teljes halálozás tekintetében (RR 0,98, 95% nCI 0,82-1,18). †Nominális konfidenciaintervallumok többszörös megjelenés és többszörös összehasonlítás miatt nem igazítottak. ‡A metasztatikus és nem metasztatikus emlőrákot tartalmazza, kivéve az in situ emlőrákot.

Az ösztrogén-magán alvizsgálatot is korán leállították, mivel a stroke fokozott kockázatát észlelték, és úgy ítélték meg, hogy az előre meghatározott elsődleges végpontok tekintetében nem lehet további információkat szerezni az ösztrogén-magán kockázatáról és előnyeiről. A 10 739 nő (átlagéletkor 63 év, 50-79 év közötti tartomány; 75,3% fehér, 15,1% fekete, 6,1% spanyolajkú, 3,6% egyéb) részvételével végzett, az ösztrogéntartalmú alvizsgálat eredményeit 6,8 éves átlagos követési idő után az alábbi 5. táblázat mutatja be.

5. TÁBLÁZAT : A WHI*

Event	Relatív kockázat CE vs.Placebo (95% nCI* )	CE n = 5,310	Placebo n = 5,429
		Abszolút kockázat 10,000 nő-évre
CHD események† Nem halálos MI† CHD halálozás†	0.95 (0.79-1.16)	53	56
	0.91 (0.731.14)	40	43
	1.01 (0.711.43)	16	16
Stroke‡	1.39 (1.101.77)	44	32
Mélyvénás trombózis†,§	1.47 (1.062.06)	23	15
Tüdőembólia‡	1.37 (0.90-2.07)	14	10
Invazív emlőrák‡	0,80 (0,621.04)	28	34
Kolorectális rák‡	1.08 (0.751.55)	17	16
Csípcsonttörés‡	0.61 (0.410.91)	11	17
Vertebrális törések‡,§	0.62 (0.420.93)	11	17
Teljes törések‡,§	0.70 (0.630.79)	139	195
Más okból bekövetkezett halálozás‡,¶	1.08 (0.881.32)	53	50
Általános halálozás‡,§	1.04 (0.881.22)	81	78
Globális index‡,#	1.01 (0.911.12)	192	190
*Nominális konfidenciaintervallumokat nem igazítottak ki a többszöri megjelenés és a többszörös összehasonlítás miatt. †Az eredmények központilag elbírált adatokon alapulnak egy átlagos 7,1 éves követési időre vonatkozóan. ‡Az eredmények egy átlagos 6,8 éves követési időn alapulnak. §A globális indexben nem szerepel. ¶Minden haláleset, kivéve mell- vagy vastagbélrák, meghatározott/valószínű CHD, PEvagy cerebrovaszkuláris betegség. #Az események egy részhalmazát egy “globális indexben” egyesítették, amelyet a CHD-események, az invazív mellrák, a stroke, a tüdőembólia, a vastagbélrák, a csípőtáji törés vagy az egyéb okból bekövetkezett halál legkorábbi előfordulása alapján határoztak meg.

A WHI “globális indexében” szereplő, statisztikai szignifikanciát elérő kimenetelek esetében a 10 000 nőévre jutó abszolút többletkockázat az ösztrogénnel egyedül kezelt csoportban 12-vel több stroke volt, míg a 10 000 nőévre jutó abszolút kockázatcsökkenés 6 csípőtöréssel kevesebb volt.A “globális indexben” szereplő események abszolút többletkockázata 10 000 nőévre számítva nem szignifikánsan két esemény volt. A csoportok között nem volt különbség a teljes halálozás tekintetében. (Lásd BOXED WARNINGS,WARNINGS, and PRECAUTIONS.)

Az ösztrogén-alone alvizsgálat CHD eseményekre vonatkozó végleges elbírált eredményei, 7,1 év átlagos követési idő után, nem jelentettek általános különbséget az elsődleges CHD események (nem halálos MI, csendes MI és CHD halál) tekintetében a CE-t egyedül kapó nőknél a placebóhoz képest (lásd 5. TÁBLÁZAT).

Women’s Health Initiative Memory Study

A WHI ösztrogén plusz progesztin Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS) alvizsgálatába 4532, túlnyomórészt egészséges, 65 éves vagy idősebb, posztmenopauzában lévő nő (47%, 65-69 éves, 35%,70-74 éves, 18%, 75 éves vagy idősebb) vett részt a CE 0 hatásának értékelésére.625 mg plusz MPA 2,5 mg naponta a valószínűsíthető demencia előfordulására (elsődleges kimenet) a placebóval összehasonlítva.

Az átlagos négyéves követési idő után az ösztrogén-plusz-progesztin csoportban 40 nőnél (45 per 10 000 nőév) és a placebocsoportban 21-nél (22 per 10 000 nőév) diagnosztizáltak valószínűsíthető demenciát. A valószínű demencia relatív kockázata a hormonterápiás csoportban 2,05 (95% CI,1,21-3,48) volt a placebóhoz képest. Nem ismert, hogy ezek az eredmények vonatkoznak-e a fiatalabb posztmenopauzás nőkre. (Lásd BOXED WARNINGS Cardiovascular And Other Risks, WARNINGS, Dementia, and PRECAUTIONS, Geriatricuse.)

A WHIMS ösztrogén-alone WHIMS, a WHI vizsgálat alvizsgálata, 2 947 túlnyomórészt egészséges, 65 éves és idősebb posztmenopauzában lévő nő (45%, 65-69 éves, 36%, 70-74 éves, 19%, 75 éves és idősebb) bevonásával értékelte a konjugált ösztrogének (CE 0,0) hatásait.625 mg) a valószínűsíthető demencia előfordulására (elsődleges kimenetel) a placebóval összehasonlítva.

Az átlagos 5,2 éves követési idő után az ösztrogént tartalmazó csoportban 28 nőnél (37 nő/ 10 000 nőév) és a placebocsoportban 19 nőnél (25 nő/ 10 000 nőév) diagnosztizáltak valószínűsíthető demenciát. A valószínű demencia relatív kockázata az ösztrogén-alone csoportban 1,49 (95% CI 0,83-2,66) volt a placebóhoz képest.

Amikor a két populáció adatait a WHIMS protokollban tervezett módon összevonták, a valószínű demencia teljes relatív kockázata 1,76 (95% CI 1,19-2,60) volt. A csoportok közötti különbségek a kezelés első évében váltak nyilvánvalóvá. Nem ismert, hogy ezek az eredmények vonatkoznak-e a fiatalabb posztmenopauzás nőkre. (Lásd BOXED WARNINGS, WARNINGS, Dementia, és PRECAUTIONS, Geriatric use.)