Jackson lemezlovas karrierje állítólag azzal kezdődött, hogy 1964-ben benevezett egy tehetségkutató versenyre a harlemi Smalls Paradise nevű éjszakai klubban, amit meg is nyert. Bár 1970-ben először az MGM Recordsnak készített felvételt, hamarosan otthagyta, és hosszú együttműködésbe kezdett a New York-i Spring Records-szal. A kiadó házi producerével, Raeford Geralddal dolgozva első kislemeze az 1971-es, megtévesztő című “A Child of God (It’s Hard to Believe)” volt, amely az R&B listán a 22. helyet érte el. 1972-ben Jackson első R&B Top Ten kislemeze volt az azt követő “Ask Me What You Want”, amely szintén a pop Top 30-ba került, majd a “My Man, A Sweet Man” elérte a 7. helyet R&B és az 50. helyet a UK Singles Charton; mindhárom dal Jackson társszerzője volt. 1976-os felvételéhez, az “A House for Sale”-hez hasonlóan a “My Man, A Sweet Man” is északi soulból áll. A következő év hozta meg harmadik amerikai R&B top tízes slágerét, az “It Hurts So Good”-ot, amely az R&B lista 3. helyére és az amerikai Billboard Hot 100 pop chart 24. helyére került. A kislemez szerepelt az azonos című albumon és a Cleopatra Jones című blaxploitation filmben.
1974-ben kiadta a Caught Up című albumát, amely bemutatta újszerű stílusát, a durva szókimondást. A kiemelt kiadvány Luther Ingram milliós sikert aratott “(If Loving You Is Wrong) I Don’t Want to Be Right” című dalának az ő verziója volt, amelyért két Grammy-jelölést kapott. Ekkorra már producert váltott, és csak Brad Shapiróval dolgozott együtt, aki az “It Hurts So Good” és a “Love Doctor” című dalokon is közreműködött. Az alabamai Muscle Shoals stúdióban dolgozott a híres Muscle Shoals Rhythm Sectionnel, és továbbra is ott vette fel a legtöbb anyagát a Spring számára, beleértve a Still Caught Up című folytatásalbumot is. A következő tíz évben Jackson sikeres albumok sorát és számos R&B listás bejegyzést ért el, a legnagyobbat Merle Haggard “If You’re Not Back in Love By Monday” című country slágerének 1977-es verziójával. Ezt a kislemezt számos további követte, köztük a Boney M. dalának az ő verziója, a “Never Change Lovers in the Middle of The Night” című diszkó kislemez. Ez a kislemez 1979-ben a 33. helyet érte el a Black Singles charton.
Jackson 1979-ben Isaac Hayes-szel vett fel egy albumot “Royal Rappin’s” címmel, és ugyanebben az évben egy dupla albumot adott ki, a “Live And Uncensored” címűt, amelyet a Los Angeles-i The Roxyban, valamint a “Live and Outrageous” címűt az atlantai Mr. V’s Figure8-ban rögzített koncerten. Jackson megalakította és producere volt a Facts of Life nevű együttesnek is. 1976-ban nagy sikert arattak a “Sometimes” című számmal (#3 R&B, No. 31 Pop). Jackson kiadó nélkül találta magát, amikor a Spring 1984-ben megszűnt, de 1986-ban leszerződött a Jive Recordshoz, amely négy albumot készített, és további R&B Top Ten slágereket eredményezett a “Hot!” című dallal. Wild! Unrestricted! Crazy Love” és a “Love Is a Dangerous Game” című dalokkal. 1985-ben szerepelt egy Elton John számban, az “Act Of War”-ban, amely Top 40-es sláger volt az Egyesült Királyságban, de az USA-ban nem került a listákra. 1991-ben ő írta, producere és főszereplője volt a Young Man, Older Woman című sikeres turnéjátéknak, amely a Jive azonos című albumán alapult. 1994. november 24-én Jackson feltűnt a Martin Hálaadás ünnepe vagy éhínség című epizódban Florine szerepében. 2000-ben a hangja szerepelt Etienne de Crécy “Am I Wrong” című dalában, amelyet a “(If Loving You Is Wrong) I Don’t Want to Be Right” című számában nyújtott előadásából mintáztak.
Jackson gyakran szerepelt a “valaha volt legrosszabb” listákon albumborítói miatt. Az E.S.P.-n (Extra Sexual Persuasion) Jackson egy kristálygömbbe néz, ami kiemeli a dekoltázsát; a Back to the S**t! egy vécén ülve ábrázolja Jacksont, ahol arra utal, hogy éppen székel.
Jackson ma már saját lemezkiadót vezet, a Weird Wreckuds-t. Hosszabb lemezfelvételi szünet után 2001-ben adta ki Not For Church Folk című albumát, amely a stílusához való visszatérést jelentette egy kortárs urbánus hangzással. Az albumon található a “Butt-A-Cize” és a “Leave Me Alone” című kislemezek. Az albumon szerepel egy együttműködés Da Brat rapperrel az “In My Life” című dalban. Jacksonnak 13 évig volt saját rádióműsora a texasi Dallasban. A Georgia állambeli Atlantában lévő otthonából távolról sugározva Jackson 2012. január 6-ig délután 3 és 6 óra között a KKDA 730 AM csatornán dolgozott.
2006-ban Jackson öt legsikeresebb albumát – Millie Jackson (1972), It Hurts So Good (1973), Caught Up (1974), Still Caught Up (1975) és Feelin’ Bitchy (1977) – digitálisan újramaszterelték és bónusz számokkal kiegészítve CD-n adták ki. Jackson összes Spring Records-korabeli albuma kapható az Ace Recordsnál az Egyesült Királyságban. Az An Imitation of Love-ot 2013-ban a Funkytowngrooves kiadó adta ki újra CD-n, felújított, bővített kiadásban. Más, a Jive és az Ichiban kiadóknál megjelent albumok továbbra sem kaphatók, bár néhány daluk válogatás CD-ken szerepel. 2012. február 6-án került adásba a TV One csatornán az Unsung – The Story of Mildred ‘Millie’ Jackson című dokumentumfilm. Jackson 2012. augusztus 3-án a washingtoni Howard Theatre történelmi színházban, 2012. augusztus 4-én pedig a New York-i B.B. King’s Blues Clubban lépett fel. 2015. június 6-án Jacksont beiktatták a hivatalos Rhythm & Blues Music Hall of Fame-be a Mississippi állambeli Clarksdale-ben.