A hiányos DNS-hibajavítás (MMR) a mikroszatellita-instabilitás (MSI) néven ismert erős mutációs fenotípust eredményez, amely a Lynch-szindrómához társuló rákok egyik jellemzője. Az MSI-t egyszerű, ismétlődő szekvenciákon belüli hosszváltozások jellemzik, amelyeket mikroszatellineknek neveznek. A Lynch-szindrómát elsősorban az MMR-gének, elsősorban az MLH1 és az MSH2, ritkábban az MSH6 és ritkábban a PMS2 mutációi okozzák, és a nagy genomiális átrendeződések az összes mutáció 5-20%-át teszik ki. Az MLH1 vagy MSH2 csíravonalbeli hemiallelikus metilációit epimutációknak nevezik, és a Lynch-szindróma okozójaként azonosították őket. Ezenkívül az EPCAM gén csíravonalbeli 3′ deléciói részt vesznek az MSH2 metilációjában. Az MSI a sporadikus vastagbélrák (CRC), a gyomorrák (GC) és az endometriumrák (EC) mintegy 15%-ában, valamint kisebb gyakorisággal más rákokban is megfigyelhető, gyakran az MLH1 gén hipermetilációjával együtt. A H3 hiszton Lys36-on történő trimetilációja (H3K36 me3) egy olyan epigenetikus hisztonjel, amely in vivo szükséges volt a DNS MMR-hez. Így a H3K36 trimetil-transzferáz SETD2 mutációiról az MSI lehetséges okaként számoltak be. Genetikai, epigenetikai és transzkriptomikai különbségeket azonosítottak az MSI-vel rendelkező és nem rendelkező rákok között. A CRC, EC és GC közelmúltbeli átfogó molekuláris jellemzése a The Cancer Genome Atlas által azt jelzi, hogy az MSI+ rákok különálló biológiai entitásokat alkotnak. A BRAF V600E mutáció kifejezetten a sporadikus MSI+ CRC-khez társul metilált MLH1-gyel, de nem társul a Lynch-szindrómával összefüggő CRC-khez. Egyre több bizonyíték utal az MSI és a mikroRNS (miRNS) közötti kölcsönhatások szerepére az MSI-pozitív (MSI+) rákok patogenezisében. Az MSI hátterében álló másik új mechanizmusként a miR-155 vagy a miR-21 túlexpressziója lefelé szabályozza az MMR gének expresszióját. Az MSI által okozott frameshift mutációk géncélpontjai különböző sejtfunkciókban vesznek részt, beleértve a DNS-javítást (MSH3 és MSH6), a sejtszignalizációt (TGFBR2 és ACVR2A), az apoptózist (BAX), az epigenetikai szabályozást (HDAC2 és ARID1A) és a miRNS-feldolgozást (TARBP2 és XPO5), és az MSI+ CRC-k egy alcsoportja állítólag a mutált miRNS-gépezet fenotípusát mutatja. Ezenkívül a miRNS-génekben található mikroszatellita ismétlődések, mint például a hsa-miR-1273c, új MSI-célpontok lehetnek a CRC esetében, és az MRE11, a BAX (BaxΔ2) és a HSP110 (HSP110ΔE9) nem kódoló szabályozó régióinak mutációi befolyásolhatják a kemoterápia hatékonyságát. Így az MSI és a hozzá kapcsolódó molekuláris elváltozások elemzése a rákos megbetegedésekben egyre fontosabbá válik a klinikai környezetben, és az MSI hasznos szűrőmarker a Lynch-szindrómás betegek azonosítására, valamint prognosztikai tényező a kemoterápiás beavatkozásokhoz. Ebben az áttekintésben összefoglaljuk az MSI patogenezisével kapcsolatos legújabb eredményeket, és azokra a genom-szerte végzett elemzésekre összpontosítunk, amelyek az MSI és a kapcsolódó elváltozások biomarkerként és új terápiás célpontként való lehetséges felhasználására utalnak.