FilmEdit
Bár Peña 1994 óta rendszeresen szerepel független produkciókban, az áttörést a Paul Haggis által írt két Oscar-díjas film, a Million Dollar Baby (2004) és a Crash (2004) hozta meg számára. Az előbbit Clint Eastwood, az utóbbit pedig Haggis rendezte. Bár a kritikusok mindkét filmet elismerték, Peña a Crashben nyújtott különösen érzelmes alakításáért kapott figyelmet. A következő évben szerepelt a Golden Globe-díjas The Shield című sorozatban. 2006-ban főszerepet játszott Oliver Stone 2001. szeptember 11-i támadásokról szóló filmjében, a World Trade Centerben. Kisebb szerepet kapott Alejandro González Iñárritu Babel című filmjében is. Ezzel az a ritka megtiszteltetés érte, hogy három egymást követő Oscar-jelölt filmben szerepelt.
2006-ban Peña szerepelt az HBO Walkout című filmjében, mint Sal Castro, egy mexikói-amerikai középiskolai tanár, aki inspirál egy csoport kelet-londoni középiskolás diákot, hogy harcoljanak a chicano jogokért.
Mark Wahlberg mellett szerepelt a Shooter (2007) című filmben, mint Nick Memphis kezdő FBI-ügynök. 2009-ben Seth Rogen mellett egy bevásárlóközpont biztonsági őrét alakította Jody Hill Megfigyelés és jelentés című filmjében.
2012-ben Jake Gyllenhaal mellett egy Los Angeles-i rendőrtisztet játszott a End of Watch című filmben. Ugyanebben az évben kezdte el forgatni a César Chávez című életrajzi filmet, amely az amerikai munkásvezér, César Chávez életéről szól, aki megalapította az Egyesült Mezőgazdasági Dolgozókat. Peña játssza Chávez főszerepét. Brad Pitt, Shia LaBeouf, Logan Lerman és Jon Bernthal mellett szerepelt a Fury (2014) című második világháborús akciófilmben, és Luis-t alakította a Hangyaemberben (2015).
2015-ben Peña az Ares-III űrhajó fedélzetén a Marsra tartó Ares-III űrhajó egyik főszereplője volt a díjnyertes Ridley Scott A marslakó című sci-fiben. 2015-ben Peña Chris Hemsworth mellett szerepelt a 12 Strongban. Szerepelt az Egy ránc az időben (A Wrinkle in Time) 2018-as remake-jében is, ahol a főellenséget, az IT-t alakította emberi alakjában (Red néven). 2020-ban Peña a titokzatos és rejtélyes Mr. Roarke szerepében tűnt fel a kritikusok által kritizált Fantasy Island (Film)
TelevízióSzerkesztés
2017 decemberében jelentették, hogy Peña csatlakozott a Narcos szereplőihez a sorozat közelgő negyedik évadához. Később kiderült, hogy a negyedik évad egy új sorozat lesz, a Narcos: Mexikó, amelyben Peña a DEA ügynökét, Kiki Camarenát alakítja.
SzinkronszínészetSzerkesztés
Peña az FX animációs vígjátékában, a Chozenben Ricky karakterének hangját adta. A Turbóban Titónak, az Én kicsi pónim: A filmben pedig Grubbernek adott hangot. Az American Dad című népszerű animációs sorozatban Marguerite karakterének (a ‘Hot Water’ című epizódban) is ő adta a hangját.
MusicEdit
2005-ben Peña megalapította a Los Angeles-i Nico Vega rockbandát, amelyet édesanyjáról, Nicolasa-ról nevezett el. A zenekart 2007-ben hagyta ott, hogy színészi karrierjére koncentrálhasson, de társszerzője volt a “Beast” című számnak, amely a Billboard Hot Rock Songs Chart 26. helyéig jutott.