Staphylococcus fertőzések
A Staphylococcus aureus és a Staphylococcus epidermidis természetes kórokozók, amelyek a bőrön találhatók, ezért az égési sérültek körében a fertőzések leggyakoribb okozói. Ezek a mikrobák általában penicillinázokat termelnek, amelyek megbontják a penicillin β-laktámgyűrűjét, és hatástalanná teszik a természetes pencilineket e baktériumokkal szemben.
Az ilyen típusú fertőzéseket penicillinrezisztens penicillinekkel kezelték, amelyeket “meticillinérzékenynek” neveztek. Ezek az antibiotikumok közé tartoztak a parenterális antibiotikumok, a nafcillin, a meticillin és az oxacillin, valamint az orális antibiotikumok, a kloxacillin, a dikloxacillin, a nafcillin és az oxacillin. A penicillinrezisztens penicillinek hatásmechanizmusa hasonló a többi penicillinéhez. Az aktív szaporodás során egy vagy több penicillinkötő fehérjéhez kötődve zavarják a baktériumok sejtfalszintézisét. Gátolják a peptidoglikán szintézis utolsó transzpeptidációs lépését, ami a sejtfal elhalását és ennek következtében a fogékony baktériumokkal szembeni baktericid aktivitást eredményezi. A staphylococcus baktériumok rezisztenciamintázata azonban olyanná vált, hogy ezek a penicillináz-rezisztens penicillinek már nem túl hatékonyak ezekkel a szervezetekkel szemben. 2005-ben a texasi Galvestonban található Shriners Burns Hospitalban (SBH-G) a S. aureus égési sebekből származó izolátumoknak csak 31%-a volt érzékeny az oxacillinre, és a S. epidermidis és S. haemolyticus izolátumok egyike sem volt érzékeny az oxacillinre. A penicillinázrezisztens penicillinekkel szemben rezisztens staphylococcusfertőzéseket MRSA-nak (methicillinrezisztens Staphylococcus aureus) vagy MRSE-nek (methicillinrezisztens Staphylococcus epidermidis) nevezik.
A meticillinrezisztens staphylococcusok által okozott fertőzések kezelésének általában a vankomicint tekintették önmagában vagy más antiinfektív szerekkel együtt. 2005-ben az SBH-G-ben az összes staphylococcus izolátum 100%-a érzékeny volt a vankomicinre. A vankomicin baktériumölő hatású, és úgy tűnik, hogy a baktérium sejtfalához kötődik, glikopeptid-polimerizációjának blokkolását okozva. Ez a hatás, amely a penicillinek által érintett helytől eltérő helyen jelentkezik, a sejtfalszintézis azonnali gátlását és a citoplazmamembrán másodlagos károsodását eredményezi.72 A vankomicin azonban időfüggő antimikrobás szer, ami megköveteli, hogy e gyógyszer szérumszintjének mindenkor a minimális gátló koncentráció (MIC) felett kell maradnia ahhoz, hogy megfelelő baktericid aktivitást biztosítson.
A hipermetabolikus égési betegnél fokozott glomeruláris filtrációs sebesség és a vese által kiürített gyógyszer, a vankomicin fokozott kiválasztása figyelhető meg. Mivel a vankomicin kiürülése az égési betegeknél nagymértékben változik a betegek között, a dózist egyénre kell szabni az optimális időfüggő szérumkoncentráció biztosítása érdekében. A hatékony csúcs- és mélypont- és mélypontszintek az adott bakteriális organizmusra vonatkozó MIC-értékekből származnak. A terápiás csúcsszint körülbelül a MIC 5-8-szorosának felel meg, a vályúkoncentráció pedig a MIC 1-2-szeresének. A vancomycin monitorozására leggyakrabban megadott ún. terápiás tartomány 30-40 μg/ml csúcsszint és 5-10 μg/ml átfolyási szint. Mivel a vankomicin koncentráció-független vagy időfüggő antibiotikum, és mivel e többkomponensű antibiotikum esetében a szérum csúcskoncentráció pontos meghatározásával kapcsolatos gyakorlati problémák merülnek fel, a legtöbb klinikus felhagyott a szérum csúcskoncentráció meghatározásának rutinszerű gyakorlatával.
A teljes AUC/MIC érték lehet az a farmakodinamikai paraméter, amely a legjobban korrelál a vancomycin alkalmazásával kapcsolatos sikeres kimenetellel, A MIC-hez közeli szérumszinteknek való tartós kitettség a rezisztencia kialakulásával jár; ezért fontos a megfelelő szérumkoncentráció fenntartása gyors vagy gyorsan változó kreatinin clearance-szel rendelkező betegek, például égési sérültek esetében. Vannak olyan testtájak is, amelyekben a penetráció gyenge, mint például a tüdő és a központi idegrendszer. A tüdőgyulladásban vagy agyhártyagyulladásban szenvedő betegeknél, valamint a veseelégtelenség miatt dialízisben részesülő betegeknél is óvatosnak tűnik, hogy a koncentrációk ne legyenek szuboptimálisak. Az Amerikai Tüdőgyógyászati Társaság nemrégiben iránymutatásokat tett közzé a kórházban szerzett, a lélegeztetőgéppel összefüggő és az egészségügyi ellátással összefüggő tüdőgyulladásra vonatkozóan. Ezek az irányelvek 15-20 μg/ml vankomicin-tartalmat javasolnak a meticillin-rezisztens Staphylococcus aureus pneumonia kezelésére.74 Ezekre a magasabb koncentrációkra lehet szükség a szekvenált fertőzések esetén vagy olyan helyzetekben, amikor a vancomycin penetrációja dokumentáltan gyenge. Egyes klinikusok azt javasolják, hogy ezek a magasabb vancomycin-koncentrációk szükségesek lehetnek a staphylococcus-fertőzések kezelésében is. A közelmúltban végzett vizsgálatok “vancomycin MIC kúszást” mutattak ki, ami magasabb vancomycin trough szérumkoncentrációkat tehet szükségessé e mikroorganizmusok kiirtásához égési sebfertőzésekben.74
A vancomycin a Streptomyces orientalis baktériumból származik, és régebben “Mississippi Mud”-nak nevezték a tisztítatlan termék barna színe miatt. Úgy gondolják, hogy ezek a fehérje szennyeződések okozták az ototoxicitást és nefrotoxicitást, amelyet az 1950-es években a korábbi termékeknél megfigyeltek. Amikor azonban az 1970-es években újabb, tisztább készítményeket vizsgáltak újra, azok nem okoztak ototoxicitást és kevés nefrotoxicitást az állatmodellekben, kivéve, ha aminoglikozidokkal kombinálva adták őket.74 Az egyik eddigi legnagyobb vizsgálatban Pestotnik és munkatársai arról számoltak be, hogy a nefrotoxicitás előfordulása 1750 betegnél 1,4% volt.74 Az égési sérült betegeknél azonban a vankomicint gyakran nem csak más ototoxikus és nefrotoxikus szerekkel, például aminoglikozidokkal, a hurokdiuretikummal, a furoszemiddel és a gombaellenes szerrel, az amfotericinnel kombinálva alkalmazzák. A nefrotoxicitás a szérumvér-karbamidnitrogén (BUN) vagy a szérumkreatinin átmeneti emelkedésében, valamint a glomeruláris filtrációs ráta és a kreatinin-clearance csökkenésében nyilvánul meg. A vizeletben hialin és szemcsés gócok és albumin is kimutatható.
A vankomicint csak lassú, legalább 1 órán át tartó intravénás infúzióval lehet beadni. Bár a vankomicin injekció sokkal tisztább, mégis okozhat anafilaxoid reakciót, amelyet “vörös ember szindrómának” vagy “vörös nyak szindrómának” neveznek. Ezt a reakciót hirtelen vérnyomáscsökkenés jellemzi, amely súlyos lehet, és kipirulás és/vagy makulopapulózus vagy erythemás kiütés kísérheti az arcon, nyakon, mellkason és a felső végtagokon; ez utóbbi megnyilvánulás hipotenzió hiányában is előfordulhat. Mivel ez nem valódi “allergiás reakció”, a beteg előkezelhető paracetamollal és difenhidraminnal a vancomycin legalább 90-120 perces, hosszabb infúziója előtt.
Az MRSA és az MRSE orális kezelése nagyobb kihívást jelenthet az égési klinikus számára. A rifampin baktericid antibiotikum, és hatásos ezen organizmusok kezelésében. 2005-ben a S. aureus 64%-ban, a S. epidermidis 74%-ban és a S. haemolyticus 76%-ban volt érzékeny a rifampinra az SBH-G-ben. A rifampin úgy fejti ki hatását, hogy gátolja a baktériumokban az RNS-szintézist, a DNS-függő RNS-polimeráz b alegységéhez kötődik, és blokkolja az RNS-átírást.72 Az MRSA és az MRSE kezelésében azonban más fertőzésgátló szerekkel kombinálva kell alkalmazni, mivel önmagában alkalmazva magas a rezisztenciaszintje. Az MRSA és az MRSE ellen más hatásmechanizmussal rendelkező más fertőzésgátlók csökkentik a rifampinnal szembeni rezisztenciát. Az olyan szájon át szedhető antibiotikumokat, mint a Bactrim® (szulfametoxazol és trimetoprim) vagy a levofloxacin gyakran alkalmazzák a rifampinnal együtt. 2005-ben az SBH-G-ben a S. aureus 64%-ban, a S. epidermidis 71%-ban, a S. haemolyticus pedig csak 29%-ban volt fogékony a szulfametoxazol/trimetoprim kombinált antibiotikumra.
A szulfametoxazol úgy hat, hogy a para-aminobenzoesavból történő dihidrofolsav-képződés gátlásán keresztül zavarja a bakteriális folsavszintézist és növekedést; a trimetoprim gátolja a dihidrofolsav tetrahidrofoláttá történő redukcióját, ami a folsav-útvonal enzimeinek szekvenciális gátlásához vezet.72
2005-ben az SBH-G-ben a S. aureus 47%-os, a S. epidermidis 49%-os, a S. haemolyticus pedig 24%-os érzékenységet mutatott a levofloxacinra. A levofloxacin antibakteriális hatását a DNS-gyráz gátlásával fejti ki a fogékony organizmusokban. Ez a hatás ezáltal gátolja a szupertekercselt DNS relaxációját és elősegíti a bakteriális DNS-szálak törését.72
A linezolid az antibiotikumok új osztályába, az oxazolidinonok közé tartozó szintetikus antibakteriális szer, amely az MRSA és az MRSE elleni fegyverzethez csatlakozott. A linezolid gátolja a bakteriális fehérjeszintézist azáltal, hogy a bakteriális 23S riboszomális RNS 50S alegységének egy helyéhez kötődik, és megakadályozza a funkcionális 70S iniciációs komplex kialakulását, amely a bakteriális transzlációs folyamat lényeges összetevője.72 Az időpusztító vizsgálatok eredményei szerint a linezolid bakteriosztatikus hatású enterococcusokkal és staphylococcusokkal szemben. A streptococcusok esetében a linezolid a törzsek többségénél baktericidnek bizonyult. In vitro vizsgálatok azonban azt mutatják, hogy a 23S riboszomális RNS-ben bekövetkező pontmutációk a linezolid rezisztenciával járnak, és ezekről az Enterococcus faecium és a Staphylococcus aureus egyes törzsei esetében számoltak be.72 2005-ben az SBH-G-ben a S. aureus és a S. epidermidis egyaránt 96%-os érzékenységet, a S. haemolyticus pedig 99%-os érzékenységet mutatott a linezoliddal szemben.
A linezolid mellékhatásai közé tartozik a myeloszuppresszió (pl. anémia leukopénia, pancytopénia és trombocitopénia), amely a gyógyszer abbahagyásával általában visszafordítható, valamint a Clostridium difficile okozta colitis. A linezolid a monoamino-oxidáz (MAO) gyenge, nem szelektív, reverzibilis gátlója is, és különböző szerotonin-újrafelvétel-gátlókat, például fluoxetint és szertralint szedő betegeknél megnövekedett szerotonin-szérumszintet és szerotonin-szindrómát okozhat.
A sztafilokokkusz-fertőzések kinupristinnel/dalfopristinnel (Synercid®) is kezelhetők. A kinupristin/dalfopristin baktericid hatású és gátolja a bakteriális fehérjeszintézist azáltal, hogy az 50S riboszómális alegység különböző helyeihez kötődik, ezáltal gátolja a fehérjeszintézist a baktériumsejtben.72 2005-ben az SBH-G-ben a S. aureus 97%-os, a S. epidermidis 99%-os, a S. haemolyticus pedig 100%-os érzékenységet mutatott erre a gyógyszerre.
Jelentős káros kardiovaszkuláris hatások jelentkeznek, ha a kinupristint/dalfopristint citokróm P-450 izoenzim 3A4 szubsztrátokkal, például ciklosporinnal, midazolammal és nifedipinnel egyidejűleg adják, amelyek QT-meghosszabbodást okozhatnak.72 Az egyidejű alkalmazás ezen szubsztrátok megnövekedett szérumkoncentrációját és potenciálisan elhúzódó/megnövekedett terápiás vagy mellékhatásokat eredményez. Clostridium difficile okozta hasmenésről és vastagbélgyulladásról is beszámoltak ezzel a gyógyszerrel kapcsolatban, amelynek súlyossága az enyhétől az életveszélyesig terjed. Előfordulhatnak nemkívánatos vénás hatások (pl. tromboflebitisz), ezért a perifériás infúziók befejezését követően az infúziós vezetékek átöblítése 5%-os dextróz injekcióval javasolt. Ne öblítse nátrium-klorid injekcióval vagy heparinnal a lehetséges inkompatibilitások miatt. Ismeretlen etiológiájú, egyes esetekben súlyos ízületi fájdalomról és izomlázról számoltak be. Néhány betegnél javult az adagolási gyakoriság 12 óránkénti adagolásra való csökkentésével.72