A játék teljesen 3D-s, egy láthatatlan rács által leképezve; a járművek dőlnek, hogy megfeleljenek a dombos terepnek, és a lövedékeket reálisan blokkolhatják az akadályok. A kamera szabadon mozog, és a csatatéren való navigálás közben zoomolhat, forgathat, felfelé vagy lefelé pásztázhat.

A játékban a szokásos valós idejű stratégiai elemek, mint a bázisépítés és az erőforrásgyűjtés követik egymást, de a Metal Fatigue abban különbözik a többi címtől, hogy a játékosok óriási high-tech mech-stílusú zsonglőrökkel, úgynevezett Combotokkal vehetik fel a harcot.

A Combotokat négy fő Combot-alkatrészből lehet testre szabni: egy törzs, egy pár láb és két különálló kar (kivéve a Combot-pilótákat). A játék azt is lehetővé teszi, hogy a játékosok megmentsék az elpusztított ellenséges Combotokat és azok különböző alkatrészeit. A megmentett alkatrészek beolthatók a játékos saját combotjaira (akár egy terepen lévő combot által, akár visszahozva és beépítve egy új combotba), és ami még fontosabb, kutathatók és visszafejthetők, így az alkatrész hozzáadható a játékos technológiai bázisához.

A játékban az egységek nem tudnak rangot növelni a tapasztalat révén. Azonban egy egyjátékos küldetés teljesítése után a játékos pontokat kap, amelyeket a combot pilóták, járművek vagy építmények fejlesztésére használhat fel.”

A játék a többszintű hadviselésre is nagy hangsúlyt fektet. A csatatér három harci szintre van osztva: egy orbitális, egy felszíni és egy földalatti szintre. A repülési képességekkel rendelkező Combotok tetszés szerint tudnak közlekedni az orbitális szint és a felszíni szint között. A földalatti szinten csak a járművek képesek áthaladni, ahová a felszínről kell belépni, bár járműgyártó létesítményt lehet építeni, miután egy fúróegységgel megépítettek egy liftet, és leküldték az építőegységeket.