McBride 1991-ben kezdte színészi karrierjét, számos televíziós reklámban szerepelt olyan ügyfelek számára, mint a Rooms To Go; a Ford szóvivője is volt. Sorozatban debütált az ABC jogi drámasorozatának, a Matlocknak egy 1993-as epizódjában, majd később több más televíziós drámasorozatban is vendégszerepelt, többek között az In the Heat of the Night; American Gothic; Profiler; Walker, Texas Ranger; és a Dawson’s Creek című sorozatban. Utóbbiban Ninát – egy filmrajongót, aki elbűvöli Dawsont a Jennel való szakítása után – játszotta az első évad “Road Trip” (1998) című epizódjában, majd 2003-ban visszatért a sorozat fináléjában egy másik karaktert alakítva.
A kilencvenes években McBride mellékszerepet kapott több tévéfilmben, mint például a Halálos riválisa (1995) Annie Potts és Harry Hamlin oldalán, a Közel a veszélyhez (1997) Rob Estes-szel, az Any Place But Home (1997) és a Pirates of Silicon Valley (1999). 1996-ban szerepelt a CBS A Season in Purgatory című minisorozatában, amely Dominick Dunne 1993-as azonos című regénye alapján készült. 2000 és 2010 között filmes és reklámfilmek casting igazgatójaként dolgozott a Georgia állambeli Atlantában, és több rövidfilmben is szerepelt. 2007-ben Frank Darabont rendező a The Mist (A köd) című sci-fi horrorfilmben a “nő, akinek otthon vannak a gyerekei” szerepét osztotta be McBride-ra, Thomas Jane, Laurie Holden és Marcia Gay Harden mellett. McBride versenyben volt egy nagyobb szerepért a filmben, de nem akart jelentős időt elvonni a casting igazgatói munkájától. A következő évben szerepelt a Lifetime televíziós filmben, a Living Proofban.
The Walking DeadSzerkesztés
McBride korábbi kapcsolata Darabonttal oda vezetett, hogy az AMC The Walking Dead című televíziós drámasorozatában Carol Peletier szerepe – eddigi legnagyobb szerepe. Peletier egy negyvenes évei közepén járó özvegyasszony és a tizenéves Sophia gondoskodó anyja, aki a túlélésért küzd egy erőszakos poszt-apokaliptikus világban, amelyet húsevő zombik és a kevés túlélő ember népesít be, akik közül néhányan ördögiek és még veszélyesebbek, mint maguk a zombik. McBride nem jelentkezett meghallgatásra a szerepre, amelyet ideiglenesnek gondolt. Az 1. évadban visszatérő szereplő volt, a 2. évadra pedig állandó szereplővé léptették elő. McBride neve megjelent a 4. évad első epizódjától kezdődően a nyitó kreditsorozatban. Úgy volt, hogy Carolt a “Killer Within” című epizódban megölték volna, de a producerek végül megváltoztatták a terveket.
A sorozat előrehaladtával McBride karaktere gyenge és függőből erős, ravasz és hűséges harcossá fejlődik. Karakterének iránya ellentétes a két médium között. A képregénysorozatban Carol sokkal fiatalabb, és neurotikus, énközpontú és naiv viselkedést mutat. A képregényekben töltött idő alatt egyre instabilabbá válik, egészen az önpusztításig. A tévésorozat e tekintetben különbözik, mivel szigorú, pragmatikus és együttérző személyiségnek mutatkozik, aki fokozatosan építi fel belső erejét. A sorozat producerei, Scott M. Gimple és Robert Kirkman 2014-ben azt mondták, hogy “Carol egy saját, egyedi karakter; rossz szolgálatot tenne Melissa McBride-nak, ha azt mondanánk, hogy a képregényekből ismert Carollá fejlődött. A tévésorozatban szereplő Carol egy teljesen eredeti alkotás, amelyet a sorozatban továbbra is nagyszerűen fogunk felfedezni. Az írói szobában mindenki imádja ezt a karaktert, és nagyon örülünk annak, amit Melissa hozott az asztalra. Egyértelműen olyan karakterré vált, akire érdemes odafigyelni, és igazán izgalmas dolgok várnak rá.”
McBride a kritikusok elismerését kapta Carol alakításáért, és pozitív kritikákat kapott a kritikusoktól a 3., 4. és 5. évad során. Sok kritikus dicsérte McBride alakítását a karaktere köré összpontosított 4. évad epizódban, a “The Grove”-ban. Mások kiemelték Carol tetteit az 5. évad premierjében, a “No Sanctuary” című epizódban, amely kritikai dicséretet és pozitív rajongói fogadtatást kapott. Néhány kritikus dicsérete és a rajongói kampány ellenére McBride nem kapott jelölést a 2014-es Primetime Emmy-díjra a kiemelkedő női mellékszereplő drámai sorozatban. Elnyerte azonban a 40. éves Saturn-díjat a legjobb televíziós női mellékszereplőnek, és jelölték a 2014-es Critics’ Choice Television Awardra a legjobb női mellékszereplőnek egy drámai sorozatban a 4. évadban nyújtott alakításáért. 2015 márciusában McBride-ot jelölték a Fangoria Láncfűrész-díjra a legjobb női főszereplő televíziós sorozatban, Carol szerepéért. A 41. Saturn-díjátadón ismét elnyerte a legjobb televíziós mellékszereplőnek járó Saturn-díjat, immár a második egymást követő évben.
McBride a The Walking Dead 11. és egyben utolsó évadának befejezését követően újra eljátssza Carol szerepét egy spin-off sorozatban, amelynek középpontjában ő és Daryl Dixon (Norman Reedus alakítja) áll. Angela Kang lesz a showrunner a sorozatban, amely a tervek szerint 2023-ban fog debütálni.