A BRAF- vagy MEK-gátlókkal kombinált immunterápia
Egyre több bizonyíték van arra, hogy a BRAF- vagy MEK-gátlók alkalmazása az immunrendszer aktiválódását eredményezheti, és hogy ez összefügg a klinikai válasszal. A vemurafenib vagy dabrafenib kezelést követően a T-sejtek CD4+ és CD8+ tumor infiltrációjának jelentős növekedéséről számoltak be, és ez a növekedés az intratumorális T-sejt-sűrűségben korrelál a tumor méretének csökkenésével és a nekrózis növekedésével (Wilmott és mtsi., 2012). Sőt, a betegség progresszióját mutató betegek biopsziáiban a CD4/CD8+ T-sejtek intratumorális sűrűsége a BRAF-gátló kezelés előtt megfigyelt szintre csökkent. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a BRAF-gátlók növelhetik a citotoxikus T-sejtek azon képességét, hogy beszivárogjanak az áttétes melanomába. Más in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a sejtvonalak BRAF-gátlóval történő kezelése a melanoma-sejtek felszíni antigénjeinek expresszióját indukálja, ami serkenti a melanoma-sejtek felismerését az antigénspecifikus T-sejtek által. Az immunválaszt kiváltó BRAF-gátlók hatására megnövekedett nekrózis- és apoptózisszintet is megfigyeltek (Wargo, Cooper, & Flaherty, 2014).
A célzott BRAF/MEK-gátlók immunterápiával való kombinációjának értékelésére több klinikai vizsgálatot is végeztek. A vemurafenib és ipilimumab egyidejű adásával végzett I. fázisú vizsgálatba korábbi terápiára naiv betegeket vontak be (Ribas, Hodi, Callahan, Konto, & Wolchok, 2013). Az első, hat betegből álló kohorsz mindkét hatóanyagot a teljes engedélyezett dózisban kapta, kezdve egy 1 hónapos, napi kétszer 960 mg vemurafenib egy hatóanyagot tartalmazó bevezető időszakkal, majd háromhetente négyszer 3 mg/testtömegkilogramm ipilimumab infúzióval és egyidejűleg napi kétszeres vemurafenibadagolással. Az aminotranszferázszintek 3. fokozatú emelkedése négy betegnél fordult elő. Egy második, hat betegből álló kohorszban, amelyet az ipilimumab teljes dózisával együtt alacsonyabb, 720 mg vemurafenib napi kétszeres dózisával vettek fel, az első négy betegnél emelkedett aminotranszferáz-szintek alakultak ki. Ezenkívül két betegnél (mindkét kohorszban egy-egy betegnél) az összes bilirubinszint 2-3. fokozatú emelkedése és ezzel egyidejűleg az aminotranszferázszintek 3. fokozatú emelkedése fordult elő. A két kohorszban az összes májkárosodás tünetmentes volt és a vizsgálati gyógyszerek abbahagyása vagy glükokortikoidok adása után visszafordítható. Ezt a vizsgálatot azonban a súlyos májtoxicitás miatt a további betegfelvétel szempontjából lezárták.
A vemurafenibet a PD-L1-ellenes atezolizumabbal kombinálva is vizsgálták egy I. fázisú vizsgálatban (Sullivan és mtsi., 2016a). Három különböző kohorszban vontak be betegeket. Az első kohorsz naponta kétszer 720 mg vemurafenibet kapott, egyidejűleg 3 hetente 20 mg/kg atezolizumabbal intravénásan (IV). A második kohorsz teljes dózisú, napi kétszer 960 mg vemurafenib kezeléssel kezdett, majd az 56. nap után napi kétszer 720 mg-mal folytatta a kezelését, egyidejűleg atezolizumabbal, 3 hetente 15 mg/kg intravénás dózisban. A harmadik kohorsz a 28. napig naponta kétszer 960 mg vemurafenibet kapott, majd áttértek az alacsonyabb, napi kétszer 720 mg-os adagra, 1200 mg fix dózisú atezolizumabbal együtt. A 17 betegre vonatkozó előzetes adatok 76%-os ORR-ről számoltak be valamennyi beteg esetében; az ORR az első kohorszban 33%, a második kohorszban 75% és a harmadik kohorszban 100% volt. A válasz medián időtartama 20,9 hónap volt (6,9, nem értük el). Az összes betegnél az atezolizumabbal kapcsolatos 3. fokozatú nemkívánatos események aránya 41% volt, az első kohorszban nagyobb arányban (65% vs. 33% és 38% a második és a harmadik kohorszban). A vemurafenibhez kapcsolódó 3. fokozatú nemkívánatos események a kombinációs időszak alatt a betegek 59%-ánál fordultak elő (100% az egyidejű kohorszban és 50% a lépcsőzetes kohorszban). A kezeléssel kapcsolatos 4-5. fokozatú nemkívánatos eseményről nem számoltak be. A kezeléssel összefüggő súlyos nemkívánatos események közé tartozott a pyrexia és a dehidratáció (n=1), amelyek megszűntek. Egyetlen, az atezolizumabbal kapcsolatos toxicitás sem vezetett a kezelés megszakításához. Az atezolizumab és a vemurafenib szakaszos adagolása a vemurafenib bevezetése után jobban tolerálható volt, mint az egyidejű adagolás. Ez a vizsgálat egy folyamatban lévő negyedik bővítési kohorszot is tartalmaz, amelyben a betegek 28 napos bevezető kezelési fázist kapnak kobimetinib plusz vemurafenib, majd a 720 mg vemurafenib, 60 mg kobimetinib és 800 mg atezolizumab hármas kombinációját. A 29 beteg előzetes adatai arra utalnak, hogy ez a hármas kombináció kezelhető biztonsági profillal rendelkezik, a mellékhatások hasonlóak az atezolizumab plusz vemurafenib mellett megfigyeltekhez, és a nem megerősített válaszadási arány 83% (95% CI=64,2-94,2) (Sullivan et al., 2016b).
Az atezolizumab és a kobimetinib kombinációját egy Ib fázisú vizsgálatban is vizsgálták szolid tumorokban, 20 metasztatikus melanomás beteg bevonásával (Infante és mtsi., 2016). A kombináció klinikai előnye a BRAF-státusztól függetlenül (BRAF mutáns: ORR 40%, medián PFS 11,9 hónap; BRAF vad típusú: ORR 50%, medián PFS 15,7 hónap). Az atezolizumab és a kobimetinib biztonsági profilja is kezelhető volt, hasonlóan az atezolizumab önmagában vagy a kobimetinib plusz vemurafenib esetében megfigyelthez.
A dabrafenib és az ipilimumab kombinációját is értékelték. Egy I. fázisú vizsgálatban a dabrafenib 100 mg naponta kétszer és ipilimumab 3 mg/kg 3 hetente négy adagban jól tolerálható volt májtoxicitás nélkül. A trametinib napi egyszeri 1 mg trametinib hozzáadása a hármas kombinációban azonban a gasztrointesztinális események magas arányával járt, hét betegből kettőnél 3. fokozatú, perforációval szövődményes vastagbélgyulladás alakult ki (Puzanov és mtsi., 2015). Emiatt a hármas kombinációs karba történő felvételt leállították, míg a dabrafenib és ipilimumab kombinációs karba történő felvétel folyamatban van. Egy másik folyamatban lévő vizsgálatban a dabrafenib napi kétszer 150 mg, a trametinib napi egyszeri 2 mg és a PD-L1-ellenes durvalumab antitest (MEDI4736) kéthetente 10 mg/kg dózisban történő hármas kombinációját értékelik (Ribas, Butler és mtsi., 2015, Ribas, Puzanov és mtsi., 2015). Huszonhat BRAF-mutált előrehaladott melanomában szenvedő beteget kezeltek 69%-os ORR-rel, és 18 betegből 16-nál folyamatos a válasz. Az immunrendszerrel kapcsolatos mellékhatások potencírozása nem volt tapasztalható, bár a kezelést követően immunaktivációt figyeltek meg. Különösen a tumorba beszűrődő CD8+ T-sejtek gyakorisága, valamint az interferon-γ és más Th1-hez kapcsolódó faktorok plazmaszintje emelkedett. Ezen eredmények megerősítéséhez hosszabb követés szükséges.
Egy másik folyamatban lévő I. fázisú vizsgálat a KEYNOTE-022, amely a dabrafenib és trametinib kombinált pembrolizumab biztonságosságát és hatékonyságát vizsgálja. Az előzetes adatok szerint 15 beteget kezeltek pembrolizumabbal 3 hetente 2 mg/kg dózisban és dabrafenib 150 mg naponta kétszer, valamint trametinib 2 mg naponta (Ribas és mtsi., 2016). Dózist korlátozó toxicitásokról 3 betegnél számoltak be; 1 betegnél 4. fokozatú neutropenia, egy másodiknál 4. fokozatú alanin-aminotranszferáz-emelkedés, egy harmadiknál pedig 3. fokozatú aszpartát-transzamináz-, alanin-aminotranszferáz- és gamma-glutamiltranszferáz-emelkedés volt; mindhárom beteg abbahagyta a kezelést. Minden esemény megszűnt, és nem észleltek kezeléssel összefüggő halálesetet. Tíz betegnél (67%) 3-4. fokozatú eseményt tapasztaltak, és 5 beteg (33%) abbahagyta a kezelést. A meg nem erősített ORR 60% volt. Egy II. fázisú vizsgálat tovább fogja értékelni ennek a hármas kombinációnak a biztonságosságát és hatékonyságát.