KLINIKAI FARMAKOLÓGIA

Hatásmechanizmus

A megestrol-acetát étvágyfokozó tulajdonságáról és a kachexiában való lehetséges alkalmazásáról több kutató is beszámolt. Az a pontos mechanizmus, amellyel a megestrol-acetát az anorexiában és a kachexiában hat, jelenleg nem ismert.

Farmakokinetika

Szívódás és megoszlás

A megestrol-acetát átlagos plazmakoncentrációja 625 mg (125 mg/ml) Megace® ES orális szuszpenzió beadása után táplált körülmények között egyenértékű 800 mg (40 mg/ml) megestrol-acetát orális szuszpenzióval egészséges önkéntesekben.

A Megace® ES dózisarányosságának jellemzése érdekében farmakokinetikai vizsgálatokat végeztek különböző dózisokban, éhgyomri és táplált körülmények között történő beadás esetén.

A megestrol-acetát farmakokinetikája lineáris volt a 150 mg és 675 mg közötti adagolási tartományban a Megace® ES beadása után, függetlenül az étkezés állapotától. Az átlagos plazma csúcskoncentráció (Cmax) és a koncentrációs időgörbe alatti terület (AUC) magas zsírtartalmú étkezés után 48%-kal, illetve 36%-kal nőtt az éhgyomri állapot alatti értékekhez képest 625 mg Megace® ES beadása után. Ez az ételhatás kisebb, mint az eredeti készítmény, a megestrol-acetát 800 mg/20 ml esetében, ahol a magas zsírtartalmú étkezés jelentősen, 2-szeresére, illetve 7-szeresére növelte a megestrol-acetát AUC és Cmax értékét az éhgyomri állapot alatti értékekhez képest. Nem volt különbség a biztonságosságban a táplált állapotban történő beadást követően, ezért aMegace® ES étkezésre való tekintet nélkül is bevehető.

A megestrol-acetát plazma steady state farmakokinetikáját 10 felnőtt, kachektikus férfi felnőtt betegnél értékelték, akik szerzett immunhiányos szindrómában (AIDS) és a kiindulási érték 10 %-ánál nagyobb akaratlan súlyvesztésben szenvedtek, és 21 napon keresztül 800 mg/nap megestrol-acetát szájon át szedhető egyszeri adagokban kaptak megestrol-acetát-szájszuszpenziót. A megesztrol-acetát átlagos (±1SD) Cmax értéke 753 (±539) ng/ml volt. Az átlagos AUC 10476 (±7788) ng x hr/ml volt. Az átlagos Tmax érték öt óra volt.

Egy másik vizsgálatban 24 tünetmentes HIV szeropozitív férfi felnőtt alanynak naponta egyszer 750 mg megestrol-acetát orális szuszpenziót adtak 14 napon keresztül. Az átlagos Cmax és AUC értékek 490 (±238) ng/ml és 6779(±3048) hr x ng/ml voltak. A Tmax-érték mediánja három óra volt. A tematikus Cmjn érték 202 (±101) ng/ml volt. Az átlagos fluktuációs % érték 107 (±40) volt.

Metabolizmus és kiválasztás

A gyógyszer eliminációjának fő útja az emberben a vizelet. 4-90 mg-os dózisú radioaktívan jelölt megestrol-acetát embereknek történő beadásakor a vizelettel történő kiválasztás 10 napon belül 56,5% és 78,4% között (átlag66,4%), a széklettel történő kiválasztás pedig 7,7% és 30,3% között (átlag 19,8%) volt. A teljes visszanyert radioaktivitás 83,1% és 94,7% között változott (átlag 86,2%).

A beadott dózis 5-8%-át tették ki a vizeletben azonosított mezesztrol-acetát metabolitok. A megjelölt szén-dioxid légzőszervi kiválasztása és a zsírraktározás okozhatta a vizeletben és a székletben nem talált radioaktivitás legalább egy részét.

A megestrol átlagos eliminációs felezési ideje egészséges személyeknél 20 és 50 óra között mozgott.

Specifikus populációk

A megestrol-acetát farmakokinetikáját nem vizsgálták specifikus populációban, például gyermekkorban, vesekárosodásban és májkárosodásban.

Kölcsönhatások

Az indinavir, a zidovudin vagy a rifabutin hatását a megestrol-acetát farmakokinetikájára nem vizsgálták.

Zidovudin

A farmakokinetikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a megestrol-acetát e gyógyszerrel való együttes alkalmazása esetén a zidovudin expozíciójában nincs jelentős változás.

Rifabutin

A farmakokinetikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a rifabutin expozíciója nem változik jelentősen, ha megestrol-acetátot adnak ezzel a gyógyszerrel együtt.

Indinavir

Egy egészséges férfi alanyokon végzett farmakokinetikai vizsgálat kimutatta, hogy a megesztrol-acetát (675 mg 14 napon át) és az indinavir (egyszeri adag 800 mg) együttes alkalmazása az indinavir farmakokinetikai paramétereinek jelentős csökkenését eredményezi (~32% a Cmax és ~21% az AUC tekintetében).

Állati farmakológia és/ vagy toxikológia

A Megace® ES hosszú távú kezelése növelheti a légúti fertőzések kockázatát. A megestrol-acetát patkányokon végzett kétéves krónikus toxicitási/karcinogenitási vizsgálata során a légúti fertőzések gyakoriságának növekedése, a csökkent limfocita-szám és a megnövekedett neutrofil-szám tendenciáját figyelték meg.

Klinikai vizsgálatok

A Megace® ES (megestrol-acetát orális szuszpenzió, 125 mg/ml) hatékonysága a megestrol-acetát orális szuszpenzió (40 mg/ml) két vizsgálatán alapult. Ezt a két vizsgálatot az alábbiakban ismertetjük.

1. vizsgálat

Az egyik egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálat volt, amely a megestrol-acetát (MA) napi 100 mg, 400 mg és 800 mg-os adagjait hasonlította össze placebóval AIDS-es betegeknél, akiknél anorexia/kachexia és jelentős súlyvesztés volt tapasztalható. A vizsgálatba bevont 270 beteg közül 195 teljesítette az összes felvételi/kizárási kritériumot, és 12 héten keresztül legalább két további, a kiindulási értéket követő súlyméréssel rendelkezett, vagy egy, a kiindulási értéket követő súlyméréssel rendelkezett, de terápiás sikertelenség miatt kiesett. A 12 vizsgálati hét alatt a maximális súlygyarapodásnál 2,3 kg-ot vagy annál többet hízó betegek százalékos aránya statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt a 800 mg (64%) és 400 mg (57%) MA-val kezelt csoportban, mint a placebocsoportban (24%). Az átlagos testsúly a kiindulási értéktől az utolsó értékelésig 12 vizsgálati hét alatt a 800 mg MA-val kezelt csoportban 3,5 kg-mal, a 400 mg MA csoportban 1,9 kg-mal, a 100 mg MA csoportban 0,9 kg-mal nőtt, a placebocsoportban pedig 0,7 kg-mal csökkent. A két klinikai vizsgálatban a hatékonyság szempontjából értékelhető betegek 4, 8 és 12 hetes átlagos testsúlyváltozása grafikusan látható. A testösszetétel változásai a 12 vizsgálati hét alatt a bioelektromos impedanciaanalízissel mérve a nem vizes testtömeg növekedését mutatták az MA-val kezelt csoportokban. Ezenkívül ödéma csak 3 betegnél alakult ki vagy romlott.

A MA-val kezelt betegek nagyobb százalékában a 800 mg-os csoportban (89%), a 400 mg-os csoportban (68%) és a 100 mg-os csoportban (72%), mint a placebocsoportban (50%), az étvágy javult az utolsó értékeléskor a 12 vizsgálati hét alatt. A 800 mg MA-val kezelt csoport és a placebocsoport között statisztikailag szignifikáns különbség volt megfigyelhető a kalóriabevitel változásában a kiindulási értéktől a maximális súlyváltozás időpontjáig. A betegeket arra kérték, hogy egy 9 kérdésből álló felmérésben értékeljék a súlyváltozást, az étvágyat, a megjelenést és az általános közérzetet. A maximális súlyváltozáskor csak a 800 mg MA-val kezelt csoport adott statisztikailag szignifikánsan kedvezőbb válaszokat minden kérdésre, mint a placebóval kezelt csoport. A felmérésben nem mutatkozott dózisválasz, a pozitív válaszok minden kérdésben magasabb dózissal korreláltak.

2. vizsgálat

A második vizsgálat egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálat volt, amelyben a megestrol-acetát 800 mg/nap és a placebo összehasonlítása történt anorexiás/kachexiás és jelentős súlyvesztéssel küzdő AIDS-betegeknél. A vizsgálatba bevont 100 beteg közül 65 teljesítette az összes befogadási/kizárási kritériumot, 12 héten keresztül legalább két további, a kiindulási értéket követő súlymérést végeztek, vagy egy, a kiindulási értéket követő súlymérést végeztek, de a terápia sikertelensége miatt kiestek a vizsgálatból. A 800 mg MA-val kezelt csoportban a betegeknél statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt az átlagos maximális súlyváltozás növekedése, mint a placebocsoportban. A kiindulási értéktől a 12. vizsgálati hétig az átlagos testsúly 5,1 kg-mal nőtt az MA-val kezelt csoportban és 1,0 kg-mal csökkent a placebocsoportban.A testösszetétel bioelektromos impedanciaanalízissel mért változásai a MA-val kezelt csoportban a nem vizes testsúly növekedését mutatták (lásd a Klinikai vizsgálatok táblázatot). Az MA-val kezelt csoportban nem jelentettek ödémát. Az MA-val kezelt betegek nagyobb százalékánál (67%), mint a placebóval kezelt betegeknél (38%) javult az étvágy az utolsó értékeléskor a 12 vizsgálati hét alatt; ez a különbség statisztikailag szignifikáns volt. A kezelési csoportok között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az átlagos kalóriaváltozásban vagy a napi kalóriabevitelben a maximális testsúlyváltozás időpontjában. Az első vizsgálatban hivatkozott 9 kérdéses felmérésben a betegek súlyváltozásra, étvágyra, megjelenésre és általános közérzetre vonatkozó értékelései az MA-val kezelt betegeknél a placebocsoporthoz képest emelkedett átlagértékeket mutattak.

Mindkét vizsgálatban a betegek jól tolerálták a gyógyszert, és statisztikailag jelentős különbségek mutatkoztak a kezelési csoportok között a laboratóriumi eltérések, új opportunista fertőzések, limfocitaszám, T4-szám, T8-szám vagy bőrreaktivitási tesztek tekintetében.

2. táblázat: Megestrol-acetát orális szuszpenzió klinikai hatékonysági vizsgálatok

.

Megestrol-acetát orális szuszpenzió klinikai hatékonysági vizsgálatok
	1. vizsgálat. Tanulmányozási időpontok 11/88 és 12/90 között				2. vizsgálat – Tanulmányozási időpontok 5/89 és 4/91 között
Megestrol Acetate, mg/nap	0	100	400	800	0	800
Bevont betegek	38	82	75	75	48	52
Kiértékelhető betegek	28	61	53	53	29	36
Súlyváltozás átlaga (kg)
kiindulási értéktől 12 hétig	0.0	1.3	4.2	4.9	-1.0	5.1
% betegek ≥ 2.3 kg gyarapodás az utolsó értékeléskor 12 hét alatt	21	44	57	64	28	47
A testösszetétel átlagos változása*:
Zsírtömeg (kg)	0.0	1,0	1,3	2,5	0,7	2,6
Sovány testtömeg (kg)	-0,8	-0,1	0.7	1.1	-0.7	-0.3
Víz (liter)	-1.3	-0.3	0.0	0.0	-0.1	-0.1
% A betegek javult étvágya:
A maximum idején
súlyváltozás	50	72	72	93	48	69
Az utolsó értékeléskor 12 hét múlva	50	72	68	89	38	67
A napi kalóriabevitel átlagos változása:
kiindulási értéktől a maximum időpontjáig
Súlyváltozás	-107	326	308	646	30	464
*A bioelektromos impedancia analízis meghatározásán alapul az utolsó értékeléskor 12 hét múlva.

2. ábra: Az 1. vizsgálatban a hatékonyság szempontjából értékelhető betegek átlagos súlyváltozásai

3. ábra: A 2. vizsgálatban a hatékonyság szempontjából értékelhető betegek átlagos testsúlyváltozásai

.