A maraviroc (Európában Celsentri, az Egyesült Államokban Selzentry néven ismert) az első olyan gyógyszer, amelyet a CCR5-gátlóknak nevezett új antiretrovirális gyógyszercsoportból engedélyeztek. A Maraviroc megakadályozza, hogy a HIV bejusson a nem fertőzött sejtekbe azáltal, hogy blokkolja az egyes immunsejtek felszínén található uralkodó bejutási útvonalat, a CCR5-receptort.

A gyógyszert 2007-ben engedélyezték más antiretrovirális szerekkel kombinációban történő alkalmazásra, az Egyesült Államokban a kezelésben tapasztalt, igazoltan CCR5-tróp vírusos egyének számára, majd nem sokkal később következett a kezelésben tapasztaltak európai forgalomba hozatali engedélyezése. A maraviroc 2009 novemberében kapta meg az engedélyt antiretrovirális kezelésben nem részesülő betegeknél történő alkalmazásra az Egyesült Államokban.

Effektivitás

ART-ban részesülő betegek

A maraviroc kezelésben részesülő egyéneknél történő engedélyezése a MOTIVATE vizsgálatok 24 hetes eredményein alapult. (Lalezari) Az optimalizált antiretrovirális háttérterápia (ART) mellé maravirocot kapó egyéneknél szignifikánsan többen érték el a 400 kópia/ml alatti, illetve 50 kópia/ml alatti vírusterhelést, mint azoknál, akik optimalizált hátteret és placebót kaptak.

A MOTIVATE 1 és 2 IIb/III. fázisú vizsgálatok voltak, amelyek célja a maraviroc biztonságosságának és hatékonyságának vizsgálata volt. Mindkét vizsgálat hasonló felépítésű volt, és CCR5-trópusú HIV-fertőzött, nagymértékben kezelésben részesült egyéneken végezték. A MOTIVATE 1 az Egyesült Államokban és Kanadában zajlott, a MOTIVATE 2 pedig európai és ausztráliai, valamint észak-amerikai egyének bevonásával.

A CCR5-trópusú HIV-fertőzöttek és 5000 kópia/ml feletti vírusszámmal rendelkező, jelenlegi kezelés alatt álló egyének toborzására került sor. Minden résztvevő a három fő gyógyszerosztály mindegyikéből legalább egy szerrel szemben rezisztens volt, beleértve legalább két proteázgátlót. Mindkét vizsgálatban a résztvevők a rezisztenciavizsgálat alapján optimalizált háttérterápiában részesültek. (Nelson) Ezután randomizálták őket, hogy vagy placebót, vagy napi egyszeri 300 mg maraviroc adagot, vagy napi kétszer 150 mg-os adagot kapjanak. A vizsgálat kezelési ágaiban részt vevő egyének által kapott maraviroc adagját a háttérkezelésükben lévő gyógyszerek határozták meg.

Megjegyzendő, hogy a napi egyszeri maraviroc-csoport 69%-ának és a napi kétszeri maraviroc-csoport 75%-ának két vagy kevesebb aktív gyógyszer volt a háttérkezelésében. A résztvevők közül senki sem használt felturbózott darunavir-t, és körülbelül 10%-uk szerepelt felturbózott tipranavir-t a kezelésében. (Fatkenheuer) (Gulick)

A kimutathatatlan vírusterheléssel rendelkezők aránya a 24. hét után kissé csökkent a maraviroc-kezelési csoportokban, de a 48. héten a betegek közel 47%-ának volt 50 kópia/ml alatti vírusterhelése, szemben a placebocsoport 16%-ával. A 48. héten az emberek többségének (~58%) vírusterhelése 400 kópia/ml alatt volt, szemben a placebocsoportban lévők mindössze 22%-ával. Mindkét maraviroc-tartalmú kezelési ágban tartós CD4-sejt-növekedés volt tapasztalható (+113 és 122 sejt/mm3 a naponta egyszer, illetve kétszer alkalmazott kezelési ágban).

A 48. hétre a T-20-ra korábban naiv, azt az optimalizált ART-háttér részeként felvett egyének 61%-a érte el az 50 kópia/ml alatti vírusterhelést a naponta kétszer alkalmazott maraviroc-kezelési ágban, és 71%-uknak ebben a kezelési ágban a vírusterhelése 400 kópia/ml alatt volt. A korábbi T-20 tapasztalattal rendelkezők körében mindössze 32%-uk érte el az 50 kópia/ml alatti vírusterhelést. (Gulick)

A maraviroc-tartalmú kezelés nagyobb valószínűséggel sikertelen azoknál, akiknél a CCR5-trópusi vírus mellett, amelynek elnyomására a maraviroc-ot tervezték, X4-trópusi vagy kettős/kevert trópusi vírus is kialakult. A CD4-sejtek száma azonban magasabbnak bizonyult még azoknál is, akiknél a maraviroc-kezelés sikertelen volt, és ha a maraviroc-kezelést abbahagyták azoknál, akiknél tropizmusváltás történt, a víruspopuláció egy hónapon belül szinte minden esetben visszatért az R5-tropizmusba. (van der Ryst)

ART-naiv betegek

A MERIT egy III. fázisú vizsgálat volt, amelyben a maraviroc (Celsentri / Selzentry) hatékonyságát hasonlították össze az efavirenz (Sustiva) és a zidovudin/lamivudin (Combivir) kombinációban alkalmazott efavirenz hatékonyságával olyan személyeknél, akik antiretrovirálisan naivak voltak. A vizsgálatban részt vevők mindegyikéről úgy gondolták, hogy az R5-trópikus vírus kimutatását követően fogékonyak a maravirocra. (Saag, 2007)

Az első elemzésben a maraviroc-kezelési ágban részt vevők valamivel kisebb valószínűséggel érték el az 50 kópia/ml-nél kisebb HIV-vírusterhelést, mint az efavirenz-ágban részt vevők (ekkorra a napi egyszeri maraviroc-kezelést leállították, és mindenki áttért a napi kétszeri adagolásra). Amikor azonban a 96 hetes elemzés során a CCR5-trópusi vírussal nem rendelkező egyének eredményeinek kizárására egy fokozott tropizmus-tesztet alkalmaztak, a kezelési karokban hasonló virológiai hatékonyságot tapasztaltak. (Saag, 2009)

A vizsgálatba 721 személyt (29% nők) vontak be, akiknek az átlagéletkora körülbelül 37 év volt. Közel 400-an az északi féltekéről, valamivel több mint 300-an pedig a déli félteke országaiból, Argentínából, Ausztráliából és Dél-Afrikából érkeztek.

Az efavirenzzel kezelt karban több AIDS-meghatározó betegséget, 3/4-es fokozatú mellékhatást és rosszindulatú daganatot tapasztaltak (4 vs. 1). A maraviroc-kezeltek mindössze 4%-a (22) hagyta abba a terápiát nemkívánatos események miatt, szemben az efavirenz karban tapasztalt közel 14%-kal (56). A 3/4-es fokozatú transzamináz-eltérések hasonlóak voltak a csoportok között. A maraviroc-karban valamivel nagyobb volt a CD4-sejtek növekedése, de ennek az eredménynek a klinikai jelentősége nem egyértelmű.

Az efavirenzzel kezelteknél nagyobb valószínűséggel fordultak elő neuropszichiátriai mellékhatások, például szédülés és rendellenes álmok, míg a maravirocot használóknál valamivel több orr- és torokfertőzés, valamint több hörghurut fordult elő.

Az efavirenz karon részt vevőknél nagyobb mértékben emelkedett az összkoleszterinszint, az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) koleszterinszint és a trigliceridszint (mindezek a szívbetegségek nagyobb kockázatával járnak együtt), de nagyobb mértékben nőtt a védő hatású magas sűrűségű lipoprotein (HDL) koleszterinszint is.

Trópusvizsgálat

A CCR5-antagonisták úgy hatnak, hogy blokkolják a CCR5 társreceptort, a két útvonal egyikét, amelyet a HIV a sejtekbe való bejutáshoz használhat. Az egyén vírusa lehet kizárólag CCR5-tróp, CXCR4-tróp (a másik társreceptort használó) vagy kettős vagy vegyes trópusú (mindkét útvonalat képes használni). A CCR5-antagonisták csak a CCR5-tróp HIV ellen hatnak.

A Brit HIV Egyesület azt javasolja, hogy a maravirocra való áttérés előtt végezzenek tropizmus-vizsgálatot, genotípusos teszt segítségével.

A bevétel

A maraviroc filmtabletta formájában 150 és 300 mg-os erősségben kapható. Más antiretrovirális szerekkel kombinációban történő alkalmazására engedélyezték. A maraviroc standard adagolása napi kétszer 300 mg; az adag azonban függ az ART-kezelés részeként szedett egyéb gyógyszerektől.

A maraviroc két napi kétszeri adagját engedélyezték:

• 150 mg-os adag, ha proteázgátlókkal (a tipranavir/ritonavir kivételével)
• 300 mg-os adag, ha tipranavir/ritonavirral, efavirenzzel, nevirapinnel, enfuvirtiddel és más, nem erős CYP3A gátló vagy induktor gyógyszerekkel kombinálják.

A maraviroc étkezéssel vagy anélkül is bevehető.

Mellékhatások

A maraviroc leggyakrabban megfigyelt mellékhatásai a köhögés, láz, felső légúti fertőzések, kiütés, mozgásszervi tünetek, hasi fájdalom és szédülés.

Vigyázni kell, amikor a maravirocot olyan személyeknek írják fel, akiknek már meglévő májműködési zavarai vannak, vagy akiknek hepatitis B vagy C társfertőzése van. Az olyan tüneteket, mint a kiütés, sárgaság, sötét vizelet, hányás vagy hasi fájdalom, ki kell vizsgálni. Az emberek 2%-ánál 3-5. fokozatú mellékhatások fordultak elő, amelyek közé tartozott az emelkedett bilirubin-, amiláz-, lipáz-, AST- és ALT-szint.

A CCR5-gátlók, mint osztály, a súlyos májtoxicitás kockázatával járnak, és az amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal által a maravirocra kiadott engedély kimondja, hogy a termék címkéjén a májtoxicitásra vonatkozó dobozos figyelmeztetést kell feltüntetni.

A betegtájékoztató figyelmeztetések/elővigyázatosságok szakasza a kardiovaszkuláris betegségek, például szívroham vagy szédülés fokozott kockázatának lehetőségére is figyelmeztet gyors felálláskor, különösen a már meglévő vesekárosodásban szenvedők esetében.

A 48 hét után végzett biztonságossági elemzések továbbra sem mutatnak váratlan mellékhatásokat. Nem volt különbség a placebocsoport és a maraviroc-csoport között a nemkívánatos események miatti megszakítások (kb. 6%) vagy a súlyos nemkívánatos események (3-4. fokozat, kb. 17%) arányában. (Hardy)

Rezisztencia

A maraviroc-kal szembeni rezisztencia az X4-trópikus vírus elszabadulása révén alakul ki, amelyet a maraviroc CCR5-antagonistaként kifejtett hatása nem nyom el.

A MOTIVATE vizsgálatban összességében több kezelésmeghiúsulás történt, és gyorsabban következett be azoknál a személyeknél, akiknél a tisztán R5-trópikus vírustól való eltolódás alakult ki. A kiinduláskor 751 maraviroc-kezelt személynek volt tisztán R5-trópikus vírusa. Ezek közül 63 kezelésmeghiúsulás történt azoknál a személyeknél, akiknél X4-trópusú vagy kettős/keverék vírus alakult ki, szemben a 35 meghiúsulással azoknál a személyeknél, akiknél még mindig csak R5-trópusú vírus volt jelen. Az X4- vagy duális/keverék vírus esetén a sikertelenségig eltelt idő körülbelül 30 nappal rövidebb volt, mint az R5-trópusú vírus esetén.

Noha nem volt meglepő, hogy a kezelés sikertelensége az X4- vagy duális-trópusú vírus megjelenésével jár, kevésbé várt eredmény volt, hogy a CD4-sejtek számának növekedése akkor is megfigyelhető volt, ha a maraviroc-kezelés virológiai szempontból sikertelen volt. (van der Ryst)

A maravirocnak nincs keresztrezisztenciája más osztályokba tartozó gyógyszerekkel szemben.

Kölcsönhatások

Amint a CYP3A4 enzim szubsztrátja, a maravirocnak lehetséges kölcsönhatásai vannak más, ezen enzim által lebontott gyógyszerekkel. Ha a maravirocot CYP3A-gátlókkal együtt adják, az adagot naponta kétszer 150 mg-ra kell csökkenteni. Ezek közé a gyógyszerek közé tartozik többek között a legtöbb proteázgátló (kivéve a tipranavir/ritonavir), ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, nefazadon, telitromicin. (Muirhead) (Abel)

A maraviroc adagolását számos gyógyszer jelenlétében növelni kell a citokróm p450 rendszeren keresztül történő metabolizmusára gyakorolt hatásuk miatt. A maraviroc napi kétszer 600 mg-os adagját kell alkalmazni minden CYP3A induktorral (CYP3A gátló nélkül), beleértve az efavirenz, rifampicin, karbamazepin, fenobarbitál és fenitoin mellett.

Etravirin (Intelence), a citokróm p450 CYP3A4 útvonal erős induktora, a maraviroc metabolizmusát rendkívül felgyorsítja, és a maraviroc 12 órás összkoncentrációját 53%-kal (AUC12) és a maraviroc csúcsszintjét (Cmax) 60%-kal csökkenti. Következésképpen, ha az egyén nem szed erős CYP3A4-gátlót, például proteázgátlót is, a maraviroc ajánlott klinikai adagja az etravirin mellett naponta kétszer 600 mg. Ha azonban a maravirocot etravirin és darunavir mellett együttesen adagolják, a napi kétszer 150 mg-os adag elegendő. Az etravirin/darunavir/ritonavir és a maraviroc együttes alkalmazása 210%-kal (AUC12) és 77%-kal növelte a maraviroc expozícióját (Cmax) az önmagában alkalmazott maravirochoz képest.

Ezek az eredmények, amelyek szerint a CYP-mediált anyagcsere erős induktorának (etravirin) és a CYP-mediált anyagcsere erős gátlójának (darunavir/ritonavir) kombinációja a maraviroc koncentrációjának nettó növekedését eredményezi, összhangban vannak a korábbi induktor/gátló kombinációs adatokkal, ahol a nettó hatás gátlásnak tűnik.

Az etravirin farmakokinetikai adatai nem mutatták a maraviroc hatását az etravirin farmakokinetikájára. Ezért nincs szükség az etravirin adagjának módosítására. Az adag továbbra is napi kétszer 200 mg marad. A vizsgálat biztonságossági adatai azt mutatták, hogy az etravirin és a maraviroc együttes alkalmazása általában biztonságos és jól tolerálható volt.

Gyermekek

A maraviroc az Európai Unióban a kezelésben részesült, 2 éves vagy annál idősebb, 10 kg vagy annál nagyobb testtömegű gyermekeknél történő alkalmazásra engedélyezett.

Várandósság

A maraviroc magzatra gyakorolt hatásairól nem áll rendelkezésre elegendő információ, de állatkísérletekből nincs bizonyíték a károsodás lehetőségére. A maraviroc vérszintje terhességben nem változik jelentősen.