Aszimmetrikus Mannich-reakciók
Előrelépés történt az aszimmetrikus Mannich-reakciók felé. Megfelelő funkcionalizálás esetén a Mannich-adduktban az újonnan képződött etilénhíd két prokirális centrummal rendelkezik, ami két diasztereomer enantiomerpárt eredményez. Az első aszimmetrikus Mannich-reakciót egy nem módosított aldehiddel (S)-prolinnal, mint természetesen előforduló királis katalizátorral hajtották végre.
A reakció egy egyszerű aldehid, például propionaldehid és egy etilglioxilátból és p-metoxianilinből (PMP = paramethoxifenil) származó imin között zajlik (S)-prolin katalizálva dioxánban, szobahőmérsékleten. A reakciótermék diasztereoszelektív, előnyben részesítve a szin-Mannich-reakciót 3:1, ha az aldehid alkilszubsztituens metilcsoport, vagy 19:1, ha az alkilcsoport a sokkal nagyobb pentilcsoport. A két lehetséges (S,S) vagy (R,R) syn-addukt közül a reakció szintén enantioszelektív, és 99%-nál nagyobb enantiomerfelesleggel az (S,S) adduktot részesíti előnyben. Ezt a sztereoszelektivitást az alábbi séma magyarázza.
A prolin úgy lép be egy katalitikus ciklusba, hogy az aldehiddel reagálva enamint képez. A két reaktáns (imin és enamin) felsorakozik a Mannich-reakcióhoz az imin Si-arcú támadásával az enamin-aldehid Si-arcú támadásával. A sztérikus feszültség enyhítése azt diktálja, hogy az enamin R alkil-maradványa és az imincsoport antiperiplanárisan közeledik egymáshoz, ami biztosítja a szin addíciós módot. Az enantioszelektivitást a prolin-karbonsavcsoport és az imin közötti hidrogénkötés szabályozza. Az addíció átmeneti állapota egy kilenctagú gyűrű, széki konformációval, részleges egyszerű kötésekkel és kettős kötésekkel. A prolincsoport visszaalakul az aldehiddé, és egyetlen (S,S) izomer keletkezik.
A prolin katalizátor módosításával anti-Mannich-adduktok is nyerhetők.
A prolinhoz kapcsolt további metilcsoport egy sajátos enamin megközelítést kényszerít ki, és az átmeneti állapot immár egy 10 tagú gyűrű, anti-módban történő addícióval. A diasztereoszelektivitás legalább anti:syn 95:5, függetlenül az alkilcsoport méretétől, és az (S,R) enantiomer legalább 97%-os ee-vel előnyös.