Gut 2015;64: 700-706

Az alacsony fokú diszpláziával rendelkező Barrett-nyelőcsöves betegek pontosan besorolhatók a kockázatba egy patológiai szakértői panel szövettani felülvizsgálata után

Lucas C Duits, K Nadine Phoa, Wouter L Curvers, Fiebo J W ten Kate, Gerrit A Meijer, Cees A Seldenrijk, G Johan Offerhaus, Mike Visser, Sybren L Meijer, Kausilia K Krishnadath, Jan G P Tijssen, Rosalie C Mallant-Hent, Jacques J G H M Bergman

Cél

A Barrett-nyelőcsőben (BO) az alacsony fokú diszplázia (LGD) rosszindulatú progressziójának aránya igen eltérő. Az LGD szakértői szövettani felülvizsgálata javasolt, de korlátozott adatok állnak rendelkezésre ennek klinikai értékéről. E retrospektív kohorszvizsgálat célja a holland Barrett-tanácsadó bizottságban (BAC) szervezett patológiai szakértői testület értékének meghatározása volt a magas fokú diszplázia (HGD) és a nyelőcső adenokarcinóma (OAC) előfordulási arányának vizsgálatával az LGD szakértői szövettani felülvizsgálatát követően.

Tervezet

A BAC-hez az LGD szövettani felülvizsgálatára 2000 és 2011 között diagnosztizált összes BO esetet bevontuk. A szakértői panel diagnózisa az endoszkópos követés során a szövettani eredményhez kapcsolódott.Az elsődleges végpont a HGD vagy OAC kialakulása volt.

Eredmények

293 LGD-s beteget (76% férfi; átlag 63 év ±11,9) vontunk be. A szövettani vizsgálatot követően 73%-uk nem diszpláziás BO (NDBO) vagy diszplázia miatt bizonytalan (IND) volt. 27%-ban a kezdeti LGD diagnózist megerősítették. Endoszkópos követést 264 betegnél (90%) végeztek, a medián követési idő 39 hónap volt (IQR 16-72). A megerősített LGD esetében a HGD/OAC kockázata 9,1% volt betegévenként. Az NDBO-ra vagy IND-re visszaminősített betegeknél a rosszindulatú progresszió kockázata 0,6%, illetve 0,9% volt betegévenként.

Következtetések

A BO-ban megerősített LGD a rosszindulatú progresszió jelentősen megnövekedett kockázatával jár. A közösségi LGD-ben szenvedő betegek túlnyomó többsége azonban a szakértői vizsgálatot követően visszaminősítésre kerül, és alacsony progressziós kockázattal rendelkezik. Ezért minden LGD-ben szenvedő BO-betegnél a diagnózis szövettani szakértői felülvizsgálatát kell elvégezni a megfelelő rizikóstratifikáció érdekében.

JAMA. 2014;311:1209-1217

Radiofrekvenciás abláció vs endoszkópos megfigyelés Barrett-nyelőcsővel és alacsony fokú diszpláziával rendelkező betegeknél A Randomized Clinical Trial

K. Nadine Phoa, MD; Frederike G. I. van Vilsteren, MD; Bas L. A. M.Weusten, MD; Raf Bisschops, MD; Erik J. Schoon, MD; Krish Ragunath, MD; Grant Fullarton, MD; Massimiliano Di Pietro, MD; Narayanasamy Ravi, MD; Mike Visser, MD; G. Johan Offerhaus, MD; Cees A. Seldenrijk, MD; Sybren L. Meijer, MD; Fiebo J.W. ten Kate, MD; Jan G. P. Tijssen, PhD; Jacques J. G. H.M. Bergman, MD, PhD

Fontosság

Az alacsony fokú diszpláziát tartalmazó Barrett-nyelőcső a nyelőcső adenokarcinóma kialakulásának fokozott kockázatával jár, amely a nyugati világban gyorsan növekvő gyakoriságú rákos megbetegedés.

Cél

Megvizsgálni, hogy az endoszkópos rádiófrekvenciás abláció csökkentheti-e a daganatos progresszió arányát.

Tervezés, helyszín és résztvevők

Multicentrikus randomizált klinikai vizsgálat, amelybe 2007 júniusa és 2011 júniusa között 9 európai helyszínen 136, alacsony fokú diszpláziát tartalmazó Barrett-oesophagus megerősített diagnózisú beteget vontak be. A betegek követése 2013 májusában ért véget.

Beavatkozások

A jogosult betegeket 1:1 arányban véletlenszerűen osztották be rádiófrekvenciás ablációval végzett endoszkópos kezelésre (abláció) vagy endoszkópos megfigyelésre (kontroll). Az ablációt a nyelőcső körkörös ablációjára szolgáló ballonos készülékkel vagy a célzott ablációra szolgáló fókuszos készülékkel végezték, legfeljebb 5 ülés engedélyezett.

Főbb eredmények és mérések

Az elsődleges eredmény a neoplasztikus progresszió magas fokú diszpláziává vagy adenokarcinómává alakulása volt a randomizálást követő 3 éves követés során. A másodlagos kimenetelek a diszplázia és a bélmetaplázia teljes kiirtása és a nemkívánatos események voltak.

Eredmények

Száznyolcvannyolc beteget randomizáltak ablációra és 68-at kontrollra. Az abláció 25,0%-kal csökkentette a magas fokú diszpláziává vagy adenokarcinómává való progresszió kockázatát (1,5% az abláció esetében vs. 26,5% a kontroll esetében; 95%CI, 14,1%-35,9%; P < .001) és 7,4%-kal az adenokarcinómává való progresszió kockázatát (1,5% az abláció esetében vs. 8,8% a kontroll esetében; 95%CI, 0%-14,7%; P = .03). Az ablációs csoportba tartozó betegek körében a teljes eradikáció a diszplázia esetében 92,6%-ban, a bélmetaplázia esetében 88,2%-ban következett be, míg a kontrollcsoportba tartozó betegek körében a diszplázia esetében 27,9%-ban, a bélmetaplázia esetében 0,0%-ban (P < .001). A kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos események az ablációban részesülő betegek 19,1%-ánál fordultak elő (P < .001). A leggyakoribb nemkívánatos esemény a szűkület volt, amely 8 ablációban részesülő betegnél fordult elő (11,8%), és mindannyian endoszkópos tágítással oldódtak meg (medián 1 ülés). Az adatokat és a biztonságot felügyelő bizottság a vizsgálat korai befejezését javasolta, mivel az abláció az elsődleges kimenetel tekintetében jobbnak bizonyult, és a vizsgálat folytatása esetén potenciális betegbiztonsági problémák merülhettek fel.

Következtetések és jelentőség

A Barrett-nyelőcsővel és alacsony fokú diszplázia megerősített diagnózisával rendelkező betegek körében végzett randomizált vizsgálatban a rádiófrekvenciás abláció a neoplasztikus progresszió csökkent kockázatát eredményezte a 3 éves követés során.

Gastroenterology 2015;online (doi:10.1053/j.gastro.2015..04.013.)

A rádiófrekvenciás abláció csökkent neoplasztikus progresszióval jár Barrett-nyelőcsővel és igazolt alacsony fokú diszpláziával rendelkező betegeknél

Aaron J. Small, MD, MSCE, James L. Araujo, MD, Cadman L. Leggett, MD, Aaron H. Mendelson, MD, Anant Agarwalla, MD, Julian A. Abrams, MD, MPH, Charles J. Lightdale, MD, Timothy C. Wang, MD, Prasad G. Iyer, MD, MS, Kenneth K. Wang, MD, Anil K. Rustgi, MD, Gregory G. Ginsberg, MD, Kimberly A. Forde, MD, MHS, Phyllis A. Gimotty, PhD, James D. Lewis, MD, MSCE, Gary W. Gimotty, Phyllis A. Gimotty, PhD, James D. Lewis, MD, MSCE. Falk, MD, MSE, Meenakshi Bewtra, MD, MPH, PhD

Háttér & Célok

A alacsony fokú diszpláziával (LGD) járó Barrett-nyelőcső (BE) magas fokú diszpláziává (HGD) és nyelőcső adenokarcinómává (EAC) fejlődhet. A rádiófrekvenciás abláció (RFA) klinikai vizsgálatokban az LGD hatékony kezelésének bizonyult, de hatékonysága a klinikai gyakorlatban nem egyértelmű. Összehasonlítottuk az RFA-t követő LGD progressziójának arányát a rutin klinikai gyakorlatban alkalmazott, pusztán endoszkópos felügyelethez képest.

Módszerek

Retróspektív vizsgálatot végeztünk azokon a betegeken, akiknél 1992 októberétől 2013 decemberéig 3 amerikai orvosi központban legalább 1 patológus szakértő által megerősített LGD miatt RFA-t (n=45) vagy felügyeleti endoszkópiát (n=125) végeztek. Cox-regressziós analízist alkalmaztak a progresszió és az RFA közötti összefüggés értékelésére.

Eredmények

Az adatokat az RFA-t követő 889 napos (interkvartilis tartomány, 264-1623 nap) és a felügyeleti endoszkópiát követő 848 napos (interkvartilis tartomány, 322-2355 nap) medián követési időszakban gyűjtötték (P=.32). A HGD vagy EAC kialakulásának éves aránya 6,6% volt a felügyeleti csoportban és 0,77% az RFA csoportban. A HGD vagy EAC progressziójának kockázata szignifikánsan alacsonyabb volt az RFA-n átesett betegek körében, mint a megfigyelésen átesett betegek körében (korrigált kockázati arány, 0,06; 95%-os konfidenciaintervallum, 0,008-0,48).

Következtetések

A BE-ben és igazolt LGD-ben szenvedő betegek körében a HGD és EAC kombinált végpontjához való progresszió aránya alacsonyabb volt az RFA-val kezelt betegek körében, mint a kezeletlen betegek körében. Bár a szelekciós torzítás nem zárható ki, ezek az eredmények további bizonyítékot szolgáltatnak az LGD endoszkópos ablációs terápiájának alkalmazása mellett.

Mit kell tudni

Az alacsony fokú diszpláziát (low-grade intraepithelial neoplasia, LGIN) szövettanilag nehéz megkülönböztetni a gyulladástól. A megfigyelők közötti eltérések aránya általában 0,4 alatti kappa értékeket mutat (1-5), ami gyenge megfigyelők közötti eltérést jelent. Az amszterdami kutatócsoport egy korábbi tanulmányában már kimutatta, hogy a patológiai rendelőkből származó 147 LGIN diagnózis közül a gasztrointesztinális patológus szakorvosok általi újraértékelés csak az esetek 15%-ában erősítette meg a leletet. A betegek ezen 15%-a közül azonban 85%-ban a későbbi követés során (átlagosan 9 év alatt) magasabb fokú daganat (high-grade IN vagy carcinoma) alakult ki; a fennmaradó 85%-nak csak 4,6%-ánál volt ez a helyzet (6).

Az amszterdami multicentrikus vizsgálat szerint a szövettanilag igazolt LGIN éves progressziós kockázata 9,1% (7). Összesen 293 olyan LGIN-beteget vizsgáltak újra, akiknek az esetét egy szakértő patológusokból álló testületnek mutatták be, és a diagnózist 27%-ban megerősítették, ami valamivel nagyobb arány. Az átlagos követési idő alatt (36 hónap, 90%-os követési arány mellett) a megerősített diagnózissal rendelkező betegeknél tízszer gyakrabban alakult ki magasabb fokú daganat, mint a többi betegnél (0,6-0,9% évente). A kezdeti és az utóvizsgálati endoszkópiákról azonban minden esetben csak kezdetleges leletek álltak rendelkezésre (dátum, “endoszkópos tájékozódási pontok”, biopsziák száma), így nem világos, hogy hány betegnél volt endoszkóposan látható elváltozás – ez a tanulmány kevés gyenge pontjának egyike. A követő endoszkópiák számának mediánja 2 volt, és 4 cm-es átlagos Barrett-szegmens-hosszúság mellett nyolc biopsziát vettek, így az irányelveknek való megfelelés jó volt.

Az, hogy a Barrett- és LGIN-betegeket kezelni kell-e, tehát döntően attól függ, hogy a szövettani leleteket megerősíti-e egy második vélemény. Emellett az endoszkópos megjelenés is szerepet játszik (bár ezt az amszterdami tanulmányok nem tárgyalják). Egy egy évvel ezelőtt publikált amszterdami randomizált vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a Barrett-gyulladás rádiófrekvenciás ablációja igazolt LGIN jelenlétében döntően lassítja a progresszió arányát (8). Egyébként az endoszkóposan látható elváltozásokkal rendelkező betegeket kizárták. A részletes eredmények a következők:

	Ablációs csoport (n = 68)	Kontrollcsoport (n = 68)	Rizikócsökkenés
Progresszió HGIN/karcinómává	1.5%	26,5%	25%
Progresszió karcinómává	1.5%	8.8%	7.4%
	Mindkét különbség szignifikáns
A kezelés sikere az RFA csoportban (három ülés mediánja)
Teljes kiirtás	A kezdeti diszplázia		92.6%
	Diszplázia és Barrett kezdetben		88,2%
	Diszplázia a követés során		98.4%
	Diszplázia és Barrett a követés során		90.0%

Megjegyzendő azonban, hogy az amszterdami csoport és kutatótársaik jó eredményeit nem minden csoport erősítette meg. A rutinmunkákban az ablációs arányok alacsonyabbak, a kiújulási arányok magasabbak (9-14), és a jó hosszú távú eredményeket mutató tanulmányokban az apró betűs részekből néha kiderül, hogy a betegek 55%-a a végpont elérése után ismételt rádiófrekvenciás kezelésben részesült, az esetek 62%-ában szövettani megerősítés nélkül (15). Ha folyamatos utókezelésre kerül sor, az eredmények természetesen jobbak.

Ezeket az eredményeket most megerősítették egy retrospektív, nem randomizált vizsgálatban az USA-ban, bár az érintett evidencia fokozatának meglehetősen meredek csökkenésével. Meglepő, hogy ezt a viszonylag kis retrospektív és nem randomizált, 11 éven át tartó, három amerikai központból származó, multicentrikus vizsgálatot a Gastroenterology című folyóirat elfogadta. A mindössze 2,5 éves követési időszak alatt a progresszió aránya 6,6% volt (LGIN, n = 45), szemben a 0,8%-kal (kontrollok, n = 123). Amennyire az eredményekből látható, az ablációs csoportban három betegnél, a kontrollcsoportban pedig 13 betegnél volt fokális gócos elváltozás az endoszkópián, és néhányuknál EMR-t is végeztek; ezeket a betegeket valóban ki kellett volna zárni. Ez tehát módszertanilag meglehetősen gyenge megerősítés volt, bár az eredmények ugyanabba az irányba mutatnak.

1. Wani S, Falk GW, Post J, et al. Risk factors for progression of low-grade dysplasia in patients with Barrett’s oesophagus. Gastroenterology 2011;141:1179-86, 1186
2. Skacel M, Petras RE, Gramlich TL, et al. The diagnosis of low-grade dysplasia in Barrett’s oesophagus and its implications for disease progression. Am J Gastroenterol2000;95:3383-7.
3. Wani S, Mathur SC, Curvers WL, et al. Greater interobserver agreement by endoscopic mucosal resection than biopsy samples in Barrett’s dysplasia. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:783-8.
4. Coco DP, Goldblum JR, Hornick JL, et al. Interobserver variability in the diagnosis of crypt dysplasia in Barrett oesophagus. Am J Surg Pathol 2011;35:45-54.
5. Voltaggio L, Montgomery EA, Lam-Himlin D. A klinikai és szövettani fókuszban a Barrett-oesophagus és a Barrett-hez kapcsolódó diszplázia. Arch Pathol Lab Med. 2011 Oct;135(10):1249-60.
6. Curvers WL, ten Kate FJ, Krishnadath KK, Visser M, Elzer B, Baak LC, Bohmer C, Mallant-Hent RC, van Oijen A, Naber AH, Scholten P, Busch OR, Blaauwgeers HG, Meijer GA, Bergman JJ. Alacsony fokú diszplázia a Barrett-nyelőcsőben: túldiagnosztizált és alulértékelt. Am J Gastroenterol. 2010 Jul;105(7):1523-30. Epub 2010 May 11.
7. Duits LC, Phoa KN, Curvers WL, Ten Kate FJ, Meijer GA, Seldenrijk CA, Offerhaus GJ, Visser M, Meijer SL, Krishnadath KK, Tijssen JG, Mallant-Hent RC, Bergman JJ. Az alacsony fokú diszpláziával rendelkező Barrett-nyelőcsöves betegek pontosan besorolhatók a kockázatba egy patológiai szakértői panel szövettani felülvizsgálata után. gut. 2015 May;64(5):700-6. Epub 2014 Jul 17.
8. Phoa KN, van Vilsteren FG, Weusten BL, Bisschops R, Schoon EJ, Ragunath K, Fullarton G, Di Pietro M, Ravi N, Visser M, Offerhaus GJ, Seldenrijk CA, Meijer SL, ten Kate FJ, Tijssen JG, Bergman JJ. Rádiófrekvenciás abláció vs. endoszkópos felügyelet Barrett-nyelőcsővel és alacsony fokú diszpláziával rendelkező betegeknél: randomizált klinikai vizsgálat. JAMA. 2014 Mar 26;311(12):1209-17.
9. Orman ES, Li N, Shaheen NJ. A Barrett-nyelőcső radiofrekvenciás ablációjának hatékonysága és tartóssága: szisztematikus áttekintés és metaanalízis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013 Oct;11(10):1245-55. doi: 10.1016/j.cgh.2013.03.039. Epub 2013 May 2.
10. Lee JK, Cameron RG, Binmoeller KF, Shah JN, Shergill A, Garcia-Kennedy R, Bhat YM. A subsquamous dysplasia és a carcinoma kiújulása a dysplasticus Barrett-nyelőcső sikeres endoszkópos és rádiófrekvenciás ablációs terápiája után. Endoscopy. 2013 Jul;45(7):571-4. doi: 10.1055/s-0032-1326419. Epub 2013 Apr 16.
11. Gupta M, Iyer PG, Lutzke L, Gorospe EC, Abrams JA, Falk GW, Ginsberg GG, Rustgi AK, Lightdale CJ, Wang TC, Fudman DI, Poneros JM, Wang KK. A nyelőcső intestinalis metaplázia kiújulása a Barrett-nyelőcső endoszkópos nyálkahártya reszekciója és rádiófrekvenciás ablációja után: egy amerikai multicentrikus konzorcium eredményei. Gastroenterology. 2013 Jul;145(1):79-86.e1. doi: 10.1053/j.gastro.2013.03.008. Epub 2013 Mar 15.
12. Guarner-Argente C, Buoncristiano T, Furth EE, Falk GW, Ginsberg GG. A Barrett-nyelőcsővel és magas fokú diszpláziával vagy korai rákos megbetegedéssel rendelkező, a teljes eradikáció szándékával endoluminális terápiával kezelt betegek hosszú távú kimenetele. Gastrointest Endosc. 2013 Feb;77(2):190-9. doi: 10.1016/j.gie.2012.10.013.
13. Dulai PS, Pohl H, Levenick JM, Gordon SR, MacKenzie TA, Rothstein RI. Rádiófrekvenciás abláció hosszú és ultrahosszú szegmensű Barrett-nyelőcső esetében: összehasonlító hosszú távú követéses vizsgálat. Gastrointest Endosc. 2013 Apr;77(4):534-41. doi: 10.1016/j.gie.2012.10.021. Epub 2013 Jan 3.
14. Orman ES, Kim HP, Bulsiewicz WJ, Cotton CC, Dellon ES, Spacek MB, Chen X, Madanick RD, Pasricha S, Shaheen NJ. A Barrett-nyelőcső miatt rádiófrekvenciás ablációval sikeresen kezelt betegeknél a bélmetaplázia ritkán kiújul. Am J Gastroenterol. 2013 Feb;108(2):187-95; kvázi 196. doi: 10.1038/ajg.2012.413. Epub 2012 Dec 18.
15. Shaheen NJ, Overholt BF, Sampliner RE, Wolfsen HC, Wang KK, Fleischer DE, Sharma VK, Eisen GM, Fennerty MB, Hunter JG, Bronner MP, Goldblum JR, Bennett AE, Mashimo H, Rothstein RI, Gordon SR, Edmundowicz SA, Madanick RD, Peery AF, Muthusamy VR, Chang KJ, Kimmey MB, Spechler SJ, Siddiqui AA, Souza RF, Infantolino A, Dumot JA, Falk GW, Galanko JA, Jobe BA, Hawes RH, Hoffman BJ, Sharma P, Chak A, Lightdale CJ. A rádiófrekvenciás abláció tartóssága diszpláziás Barrett-nyelőcsőben. Gastroenterology. 2011 Aug;141(2):460-8. doi: 10.1053/j.gastro.2011.04.061. Epub 2011 May 6.

.