FIGYELMEZTETÉSEK

Az “ÓVALLÁSOK” szakasz részeként

ÓVALLÁSOK

Hypertónia

Hypertónia a SELECT (DTC) vizsgálatban a LENVIMA 24 mg-ot naponta egyszer szájon át kapó betegek 73%-ánál és a REFLECT (HCC) vizsgálatban a LENVIMA 8 mg-ot vagy 12 mg-ot naponta egyszer szájon át kapó betegek 45%-ánál fordult elő. Az új vagy súlyosbodó magas vérnyomás megjelenéséig eltelt idő mediánja 16 nap volt a SELECT-ben és 26 nap a REFLECT-ben. A SELECT-ben a betegek 44%-ánál, a REFLECT-ben pedig 24%-ánál fordult elő 3. fokozatú magas vérnyomás. A 4. fokozatú hipertónia a SELECT-ben <1%-ban fordult elő, a REFLECT-ben pedig nem jelentettek 4. fokozatú hipertóniát.

A 205. vizsgálatban (RCC) a LENVIMA-t naponta egyszer szájon át, 18 mg everolimussal együtt kapó betegeknél a betegek 42%-ánál jelentettek hipertóniát, és az új vagy súlyosbodó hipertónia megjelenéséig eltelt idő mediánja 35 nap volt. A betegek 13%-ánál fordult elő 3. fokú hipertónia.

A betegek 29%-ánál fordult elő ≥160 mmHg szisztolés vérnyomás és 21%-ánál ≥100 mmHg diasztolés vérnyomás.

A rosszul kontrollált hipertónia súlyos szövődményeiről számoltak be.

A LENVIMA megkezdése előtt ellenőrizze a vérnyomást. Ellenőrizze a vérnyomást 1 hét után, majd az első 2 hónapban kéthetente, majd ezt követően a kezelés alatt legalább havonta. Tartsa vissza és csökkentett adagban folytassa, ha a magas vérnyomás kontrollált, vagy a súlyosságtól függően véglegesen hagyja abba a LENVIMA-t.

Szívműködési zavarok

Súlyos és halálos kimenetelű szívműködési zavarok fordulhatnak elő a LENVIMA alkalmazásával. A 799 DTC-ben, RCC-ben vagy HCC-ben szenvedő beteggel végzett klinikai vizsgálatok során a LENVIMA-val kezelt betegek 3. vagy magasabb fokú szívműködési zavar (beleértve a kardiomiopátiát, bal vagy jobb kamrai diszfunkciót, pangásos szívelégtelenséget, szívelégtelenséget, kamrai hipokinéziát vagy a bal vagy jobb kamrai ejekciós frakció több mint 20%-os csökkenését a kiindulási értékhez képest) a betegek 3%-ánál fordult elő.

Figyelje a betegeket a szívműködési zavar klinikai tüneteire vagy jeleire. Visszatartani és a gyógyulás után csökkentett dózissal folytatni, vagy a súlyosság alapján véglegesen abbahagyni a LENVIMA-t.

Arteriális tromboembóliás események

A LENVIMA-t vagy LENVIMA-t everolimussal együtt kapó betegek körében a 205. vizsgálatban (RCC) a betegek 2%-ánál, a REFLECT-ben (HCC) a betegek 2%-ánál és a SELECT-ben (DTC) a betegek 5%-ánál bármilyen súlyosságú arteriális tromboembóliás esemény fordult elő. A 3-5. fokozatú artériás tromboembóliás események az összes klinikai vizsgálatban 2% és 3% között voltak .

Az artériás trombotikus eseményt követően a LENVIMA tartósan abbahagyandó . Az artériás tromboembóliás eseményt követően a LENVIMA folytatásának biztonságosságát nem állapították meg, és a LENVIMA-t nem vizsgálták olyan betegeken, akiknek az előző 6 hónapon belül artériás tromboembóliás eseményük volt.

Hepatotoxicitás

A 1327, LENVIMA-val kezelt, HCC-től eltérő rosszindulatú daganatos beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a betegek 1,4%-ánál fordultak elő súlyos májkárosodások. Halálos kimenetelű események, beleértve a májelégtelenséget, akut hepatitiszt és hepatorenális szindrómát, a betegek 0,5%-ánál fordultak elő.

A REFLECT-ben (HCC) a LENVIMA-val kezelt betegek 8%-ánál és a sorafenibkezelésben részesülő betegek 3%-ánál fordult elő máj encephalopathia (beleértve a máj encephalopathiát, encephalopathiát, metabolikus encephalopathiát és májkómát). 3-5. fokozatú hepatikus enkefalopátia a LENVIMA-val kezelt betegek 5%-ánál és a sorafenibkezelésben részesülő betegek 2%-ánál fordult elő. 3-5. fokozatú májelégtelenség a LENVIMA-val kezelt betegek 3%-ánál és a sorafenibkezelésben részesülő betegek 3%-ánál fordult elő. A betegek 2%-a hagyta abba a LENVIMA-t és 0,2%-a a sorafenibet máj enkefalopátia miatt, és a betegek 1%-a hagyta abba a lenvatinibet vagy a sorafenibet májelégtelenség miatt.

A májfunkciót a LENVIMA megkezdése előtt, majd az első 2 hónapban kéthetente, és ezt követően a kezelés alatt legalább havonta ellenőrizni kell. A HCC-ben szenvedő betegeket szorosan figyelemmel kell kísérni a májelégtelenség jelei, beleértve a hepatikus enkefalopátiát is. Visszatartani és a gyógyulás után csökkentett dózissal folytatni, vagy a súlyosságtól függően véglegesen abbahagyni a LENVIMA alkalmazását.

Veseelégtelenség vagy károsodás

Súlyos, akár halálos kimenetelű veseelégtelenség vagy károsodás is előfordulhat a LENVIMA alkalmazásával. A SELECT-ben (DTC) LENVIMA-t kapó betegek 14%-ánál és a REFLECT-ben (HCC) LENVIMA-t kapó betegek 7%-ánál fordult elő veseelégtelenség. A betegek 3%-ánál (DTC) és 2%-ánál (HCC) 3-5. fokozatú veseelégtelenség vagy – károsodás fordult elő, beleértve mindkét vizsgálatban 1 halálesetet.

A 205. vizsgálatban (RCC) a LENVIMA-t everolimussal együtt kapó betegek 18%-ánál fordult elő veseelégtelenség vagy veseelégtelenség, beleértve a betegek 10%-ánál a 3. fokozatot.

A hasmenés vagy dehidráció/hypovolémia azonnali kezelésének megkezdése. A veseelégtelenség vagy – károsodás súlyossága alapján a LENVIMA visszatartása és a gyógyulás után csökkentett adagban történő folytatása vagy a LENVIMA végleges abbahagyása.

Proteinuria

Proteinuria a LENVIMA-val kezelt betegek 34%-ánál fordult elő a SELECT (DTC) és a LENVIMA-val kezelt betegek 26%-ánál a REFLECT (HCC) vizsgálatban. A 3. fokozatú proteinuria 11%-ban, illetve 6%-ban fordult elő a SELECT-ben és a REFLECT-ben. A 205. vizsgálatban (RCC) a LENVIMA-t everolimussal együtt kapó betegek 31%-ánál és az everolimussal kezelt betegek 14%-ánál fordult elő proteinuria. A LENVIMA-t everolimussal együtt kapó betegek 8%-ánál fordult elő 3. fokozatú proteinuria, míg az everolimust kapó betegek 2%-ánál.

A LENVIMA megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell a proteinuriát. Ha 2+-nál nagyobb vagy azzal egyenlő vizelet-mintás proteinuriát észlel, készíttessen 24 órás vizeletfehérje-mérést. Visszatartani és a gyógyulás után csökkentett dózissal folytatni, vagy a súlyosságtól függően véglegesen abbahagyni a LENVIMA alkalmazását.

Hasmenés

A SELECT (DTC) és REFLECT (HCC) vizsgálatokban LENVIMA-val kezelt 737 beteg közül a betegek 49%-ánál fordult elő hasmenés, ebből 6%-nál 3. fokozatú.

A 205. vizsgálatban (RCC) a LENVIMA-t everolimussal együtt kapó betegek 81%-ánál fordult elő hasmenés, beleértve a 3. fokozatot 19%-nál. A hasmenés volt a leggyakoribb oka az adag megszakításának/csökkentésének, és a hasmenés a dóziscsökkentés ellenére is kiújult.

A hasmenés kezelését azonnal meg kell kezdeni. Visszatartás és a gyógyulás után csökkentett dózisban történő folytatás, vagy a LENVIMA végleges abbahagyása a súlyosság alapján.

Fisztulaképződés és gyomor-bélrendszeri perforáció

A SELECT (DTC), a 205. tanulmány (RCC) és a REFLECT (HCC) során LENVIMA-val vagy LENVIMA-val és everolimusszal kezelt 799 beteg közül 2%-nál fordult elő fisztula vagy gyomor-bélrendszeri perforáció.

A LENVIMA tartós abbahagyása azoknál a betegeknél, akiknél bármilyen súlyosságú gasztrointesztinális perforáció vagy 3. vagy 4. fokozatú fisztula alakul ki .

QT-intervallum megnyúlása

A SELECT (DTC) vizsgálatban a LENVIMA-val kezelt betegek 9%-ánál fordult elő QT/QTc intervallum megnyúlás és 2%-nál >500 ms-os QT-intervallum megnyúlás. A 205. vizsgálatban (RCC) a LENVIMA-t everolimussal együtt kapó betegek 11%-ánál fordult elő >60 ms QTc-intervallum hosszabbodás, és 6%-nál fordult elő >500 ms QTc-intervallum hosszabbodás. A REFLECT (HCC) vizsgálatban a LENVIMA-val kezelt betegek 8%-ánál fordult elő >60 ms QTc-intervallum-növekedés, és 2%-nál fordult elő >500 ms QTc-intervallum.

Az elektrolit-rendellenességek monitorozása és korrigálása a kezelést megelőzően és a kezelés során rendszeresen. Ellenőrizze az elektrokardiogramot a veleszületett hosszú QT-szindrómában, pangásos szívelégtelenségben, bradyarrhythmiában szenvedő betegeknél, vagy azoknál, akik olyan gyógyszereket szednek, amelyekről ismert, hogy meghosszabbítják a QT-intervallumot, beleértve az Ia. és III. osztályú antiarrhythmiás szereket. Visszatartani és a LENVIMA csökkentett dózisban folytatni a gyógyulás súlyossága alapján.

Hypocalcemia

A SELECT-ben (DTC) a LENVIMA-t kapó betegek 9%-ánál 3-4. fokozatú hypocalcemia fordult elő. Az esetek 65%-ában a hipokalcémia javult vagy megszűnt a kalciumpótlást követően, az adag megszakításával vagy csökkentésével vagy anélkül.

A 205. vizsgálatban (RCC) a LENVIMA-val és everolimussal kezelt betegek 6%-ánál 3-4. fokozatú hipokalcémia fordult elő. A REFLECT (HCC) vizsgálatban a LENVIMA-val kezelt betegek 0,8%-ánál 3. fokozatú hipokalcémia fordult elő.

A vér kalciumszintjét legalább havonta ellenőrizze, és a kezelés során szükség szerint pótolja a kalciumot. Visszatartani és a gyógyulás után csökkentett dózisban folytatni, vagy a LENVIMA-t véglegesen abbahagyni a súlyosságtól függően.

Reversibilis hátsó leukoencefalopátia szindróma

A LENVIMA-t egy hatóanyagként kapó 1823 beteg klinikai vizsgálatában 0,3%-ban fordult elő reverzibilis hátsó leukoencefalopátia szindróma (RPLS).

Mágneses rezonancia képalkotással erősítse meg az RPLS diagnózisát. A neurológiai tünetek súlyosságától és fennállásától függően tartsa vissza és a gyógyulás után csökkentett adagban folytassa vagy hagyja abba véglegesen a LENVIMA-t.

Haemorrhagiás események

Súlyos, akár halálos kimenetelű vérzéses események is előfordulhatnak a LENVIMA alkalmazásával. A SELECT (DTC), a 205. tanulmány (RCC) és a REFLECT (HCC) során a LENVIMA-val egyedileg vagy everolimussal kombinálva kezelt 799 beteg 29%-ánál bármilyen fokozatú vérzéses esemény fordult elő. A leggyakrabban jelentett vérzéses események (minden fokozatú és a betegek legalább 5%-ánál előforduló) az epistaxis és a hematuria voltak.

A SELECT-ben 3-5. fokozatú vérzés a LENVIMA-t kapó betegek 2%-ánál fordult elő, köztük 1 halálos kimenetelű intrakraniális vérzés 16 olyan betegnél, akik LENVIMA-t kaptak és a kiinduláskor CNS-metasztázisok voltak. A 205. vizsgálatban a LENVIMA-t everolimussal együtt kapó betegek 8%-ánál 3-5. fokozatú vérzés fordult elő, beleértve 1 halálos kimenetelű agyvérzést. A REFLECT vizsgálatban a LENVIMA-t kapó betegek 5%-ánál 3-5. fokozatú vérzés fordult elő, beleértve 7 halálos kimenetelű vérzéses eseményt .

A LENVIMA-val kezelt betegeknél a klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő időszakban súlyos, tumorral kapcsolatos vérzések, beleértve a halálos kimenetelű vérzéses eseményeket is, fordultak elő. A forgalomba hozatalt követő felügyelet során az anaplasztikus pajzsmirigykarcinómában (ATC) szenvedő betegeknél gyakrabban fordultak elő súlyos és halálos kimenetelű carotis artériás vérzések, mint más tumortípusoknál. A LENVIMA biztonságosságát és hatékonyságát ATC-ben szenvedő betegeknél a klinikai vizsgálatok nem igazolták.

Figyelembe kell venni a súlyos vagy halálos kimenetelű vérzés kockázatát, amely a tumor inváziójával vagy a fő erek (pl. a nyaki verőér) infiltrációjával kapcsolatos. Visszatartani és a gyógyulás után csökkentett dózissal folytatni, vagy a súlyosságtól függően véglegesen abbahagyni a LENVIMA alkalmazását.

A pajzsmirigy-stimuláló hormon szuppressziójának/pajzsmirigy működési zavarának károsodása

A LENVIMA károsítja az exogén pajzsmirigy szuppressziót. A SELECT (DTC) vizsgálatban a betegek 88%-ánál a pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) kiindulási szintje ≤0,5 mU/L volt. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiinduláskor normális TSH volt, a LENVIMA-val kezelt betegek 57%-ánál a kiindulás után a TSH-szint emelkedése >0,5 mU/L volt megfigyelhető.

A 205. tanulmányban (RCC) a LENVIMA-t everolimusszal együtt kapó betegek 24%-ánál és a REFLECT-ben (HCC) a LENVIMA-t kapó betegek 21%-ánál lépett fel 1. vagy 2. fokozatú hypothyreosis. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiinduláskor normális vagy alacsony TSH volt, a REFLECT vizsgálatban a LENVIMA-t kapó betegek 70%-ánál és a 205. vizsgálatban a LENVIMA-t everolimusszal együtt kapó betegek 60%-ánál a kiindulás után a TSH emelkedését figyelték meg .

A pajzsmirigyfunkciót a LENVIMA megkezdése előtt és a kezelés alatt legalább havonta ellenőrizni kell. Kezelje a pajzsmirigy alulműködést a szokásos orvosi gyakorlatnak megfelelően.

Rontott sebgyógyulás

Rontott sebgyógyulásról számoltak be olyan betegeknél, akik LENVIMA-t kaptak .

Választásos műtét előtt legalább 1 hétig tartsa vissza a LENVIMA-t. Ne alkalmazza legalább 2 hétig a nagyobb műtétet követően és a megfelelő sebgyógyulásig. A LENVIMA folytatásának biztonságosságát a sebgyógyulási szövődmények megszűnése után nem állapították meg.

Az állkapocs csontritkulása

A LENVIMA-t kapó betegeknél beszámoltak az állkapocs csontritkulásáról (ONJ) . Az egyéb kockázati tényezőknek, például biszfoszfonátoknak, denoszumabnak, fogászati betegségeknek vagy invazív fogászati eljárásoknak való egyidejű kitettség növelheti az ONJ kockázatát.

A LENVIMA kezelés előtt és a LENVIMA kezelés alatt rendszeresen végezzen szájüregi vizsgálatot. Tájékoztassa a betegeket a helyes szájhigiénés gyakorlatról. Lehetőség szerint kerülje az invazív fogászati beavatkozásokat a LENVIMA kezelés alatt, különösen a magasabb kockázatú betegek esetében. A LENVIMA-t lehetőség szerint legalább 1 héttel a tervezett fogászati műtétek vagy invazív fogászati beavatkozások előtt tartsa vissza. Invazív fogászati beavatkozást igénylő betegek esetében a biszfoszfonátkezelés abbahagyása csökkentheti az ONJ kockázatát. Az ONJ kialakulása és újraindítása esetén a LENVIMA visszatartása a megfelelő gyógyulás klinikai megítélése alapján.

Embrio-magzati toxicitás

A hatásmechanizmusa és az állatokon végzett reprodukciós vizsgálatok adatai alapján a LENVIMA magzati károsodást okozhat, ha terhes nőnek adják. Állati reprodukciós vizsgálatokban a lenvatinib orális beadása az organogenezis során az ajánlott klinikai dózisok alatti dózisokban embriotoxicitást, fetotoxicitást és teratogenitást eredményezett patkányokban és nyulakban.

Tájékoztassa a terhes nőket a magzatot érintő lehetséges kockázatról. Tanácsolja a reproduktív potenciállal rendelkező nőknek, hogy a LENVIMA kezelés alatt és az utolsó adagot követő legalább 30 napig alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlást.

Betegtájékoztatás

Tanácsolja a betegnek, hogy olvassa el az FDA által jóváhagyott betegtájékoztatót (BETEGI INFORMÁCIÓ).

Hypertónia

Tanácsolja a betegeknek, hogy rendszeresen ellenőrizzék a vérnyomást, és ha a vérnyomás emelkedett .

Szívműködési zavarok

Tanácsolja a betegeknek, hogy a LENVIMA szívműködési zavarokat okozhat, és hogy azonnal forduljanak egészségügyi szolgáltatójukhoz, ha a szívműködési zavarok bármely klinikai tünetét tapasztalják .

Arteriális trombotikus események

Tanácsos a betegeknek, hogy újonnan jelentkező mellkasi fájdalom vagy szívinfarktusra vagy stroke-ra utaló akut neurológiai tünetek esetén azonnal forduljanak orvoshoz .

Hepatotoxicitás

Tanácsos a betegeknek, hogy a májfunkció ellenőrzése céljából laboratóriumi vizsgálatokat kell végezniük, és jelenteniük kell minden új májtoxicitásra vagy májelégtelenségre utaló tünetet .

Proteinuria és veseelégtelenség/veseelégtelenség

Tájékoztassa a betegeket, hogy rendszeres laboratóriumi vizsgálatoknak kell alávetni őket a vesefunkció és a vizeletben lévő fehérje ellenőrzése céljából .

Hasmenés

Tájékoztassa a betegeket a szokásos hasmenés elleni kezelés megkezdéséről és a megfelelő hidratáció fenntartásáról. Tanácsolja a betegeknek, hogy forduljanak egészségügyi szolgáltatójukhoz, ha nem tudják fenntartani a megfelelő hidratáltságot .

Sipolyképződés és gyomor-bél perforáció

Tájékoztassa a betegeket, hogy a LENVIMA növelheti a sipolyképződés vagy gyomor-bél perforáció kockázatát, és hogy súlyos hasi fájdalom esetén azonnal forduljanak orvoshoz .

QTc-intervallum megnyúlása

Tájékoztassa a QTc-intervallum megnyúlásának kockázatának kitett betegeket, hogy rendszeresen EKG-nak kell alávetni őket. Tájékoztasson minden beteget, hogy az elektrolitok ellenőrzésére laboratóriumi vizsgálatokon kell majd részt venniük .

Hypocalcaemia

Tájékoztassa a betegeket a hypocalcaemia kockázatáról, arról, hogy a kalciumszint ellenőrzésére laboratóriumi vizsgálatokon kell majd részt venniük, és hogy esetleg kalciumpótlásra van szükségük .

Reversibilis hátsó leukoencefalopátia szindróma (RPLS)

Tájékoztassa a betegeket az RPLS jeleiről és tüneteiről, valamint arról, hogy újonnan fellépő vagy romló neurológiai funkciók esetén forduljanak egészségügyi szolgáltatójukhoz .

Vérzéses események

Tájékoztassa a betegeket, hogy a LENVIMA növelheti a vérzés kockázatát, és hogy vérzés vagy súlyos vérzés tünetei esetén forduljanak egészségügyi szolgáltatójukhoz .

Pajzsmirigy-stimuláló hormon szuppresszió/pajzsmirigy-alulműködés károsodása

Tájékoztassa a betegeket, hogy a LENVIMA pajzsmirigy-alulműködést okozhat, és hogy a kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell a pajzsmirigyműködésüket .

Sérült sebgyógyulás

Tájékoztassa a betegeket, hogy a LENVIMA károsíthatja a sebgyógyulást. Tanácsolja a betegeknek, hogy tájékoztassák egészségügyi szolgáltatójukat minden tervezett sebészeti beavatkozásról .

Az állkapocs csontritkulása (ONJ)

Tanácsolja a betegeknek a helyes szájhigiénés gyakorlatot és a LENVIMA kezelés előtt és a LENVIMA kezelés alatt megelőző fogászati kezelés elvégzését. Tájékoztassa a LENVIMA-val kezelt betegeket, különösen azokat, akiknél magas az ONJ kockázata, hogy lehetőség szerint kerüljék az invazív fogászati beavatkozásokat, és tájékoztassák egészségügyi szolgáltatójukat minden tervezett fogászati beavatkozásról . Tanácsolja a betegeknek, hogy ONJ-vel kapcsolatos jelek vagy tünetek esetén azonnal forduljanak egészségügyi szolgáltatójukhoz.

Embrio-magzati toxicitás

Tájékoztassa a reproduktív potenciállal rendelkező nőket a magzatot érintő lehetséges kockázatról és tájékoztassa egészségügyi szolgáltatóját az ismert vagy feltételezett terhességről.

Tanácsolja a reproduktív potenciállal rendelkező nőknek, hogy a LENVIMA kezelés alatt és az utolsó adagot követő legalább 30 napig használjanak hatékony fogamzásgátlást .

Laktáció

Tanácsos a nőknek, hogy a LENVIMA kezelés alatt és az utolsó adagot követően legalább 1 hétig ne szoptassanak .

Nonklinikai toxikológia

Karcinogenezis, mutagenezis, a termékenység károsodása

Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek a lenvatinabbal. A lenvatinib-mezilát nem volt mutagén az in vitro bakteriális reverzmutációs (Ames) vizsgálatban. A lenvatinib nem volt klasztogén az in vitro egér limfóma timidin-kináz tesztben vagy az in vivo patkány mikronukleusz tesztben.

A lenvatiníbbel nem végeztek speciális vizsgálatokat állatokon a termékenységre gyakorolt hatás értékelésére; azonban a patkányokon, majmokon és kutyákon végzett általános toxikológiai vizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy a lenvatinib potenciálisan károsíthatja a termékenységet. A hím kutyáknál a mellékhere hámsejtjeiben a szeminifériás hám hipocellularitását és deszkamált szeminifériás hámsejteket mutattak ki a lenvatinib-expozíció körülbelül 0,02-0,09-szerese az AUC-nak az ajánlott napi egyszeri 24 mg-os klinikai dózis mellett. Majmoknál és patkányoknál a petefészkek follikuláris atresiáját figyelték meg az AUC 0,2-0,8-szoros, illetve 10-44-szeresének megfelelő expozíciókban az ajánlott napi egyszeri 24 mg-os klinikai dózis mellett. Ezenkívül majmoknál a menstruáció csökkent előfordulását jelentették az embernél megfigyeltnél alacsonyabb lenvatinib-expozíció mellett, az ajánlott napi egyszeri 24 mg-os klinikai dózis mellett.

Egyedi populációkban történő alkalmazás

Várandósság

Kockázat összefoglalása

A hatásmechanizmusa és az állati reprodukciós vizsgálatokból származó adatok alapján a LENVIMA magzati károsodást okozhat, ha terhes nőnek adják . Állati reprodukciós vizsgálatokban a lenvatinib orális beadása az organogenezis során az ajánlott humán dózisok alatti dózisokban embriotoxicitást, fetotoxicitást és teratogenitást eredményezett patkányokban és nyulakban (lásd az adatokat). A gyógyszerrel kapcsolatos kockázatra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre humán adatok. Tájékoztassa a terhes nőket a magzatot érintő lehetséges kockázatról.

Az Egyesült Államok általános populációjában a súlyos születési rendellenességek és a vetélés becsült háttérkockázata klinikailag felismert terhességekben 2-4%, illetve 15-20%.

Adatok

Állati adatok

Embriofetális fejlődési vizsgálatban a lenvatinib-mezilát napi szájon át történő adagolása ≥0 dózisban.3 mg/kg vemhes patkányoknak az organogenezis során a magzat átlagos testtömegének dózisfüggő csökkenését, késleltetett magzati csontosodást, valamint a magzati külső (parietális ödéma és farok rendellenességek), zsigeri és vázrendszeri rendellenességek dózisfüggő növekedését eredményezte. A beültetés utáni veszteség több mint 80%-át figyelték meg 1,0 mg/kg/nap (a BSA alapján ajánlott 24 mg-os klinikai dózis kb. 0,5-szerese) mellett.

A lenvatinib-mezilát vemhes nyulaknak szájon át történő napi adagolása az organogenezis során 0,03 mg/kg-nál nagyobb vagy azzal egyenlő dózisok esetén (a BSA alapján javasolt 24 mg-os klinikai dózis kb. 0,03-szorosa) magzati külső (rövid farok), zsigeri (retrooesophagealis subclavia) és csontrendszeri rendellenességeket eredményezett. A 0,03 mg/kg-os dózis mellett fokozott beültetés utáni veszteséget, köztük 1 magzati halált is megfigyeltek. A lenvatinib a nyulakban abortív hatású volt, ami a 0,5 mg/kg/nap dózisban kezelt nyulak körülbelül egyharmadánál késői vetélést eredményezett (a 24 mg-os ajánlott klinikai adag kb. 0,5-szerese a BSA alapján).

Laktáció

Kockázati összefoglaló

Nem ismert, hogy a LENVIMA jelen van-e az emberi tejben; azonban a lenvatinib és metabolitjai magasabb koncentrációban választódnak ki a patkánytejben, mint az anyai plazmában (lásd az adatokat). A szoptatott csecsemőknél fellépő súlyos mellékhatások lehetősége miatt azt tanácsolja a nőknek, hogy a LENVIMA kezelés alatt és az utolsó adagot követően legalább 1 hétig ne szoptassanak.

Adatok

Adatok állatokról

A radioaktívan jelölt lenvatinib szoptató Sprague Dawley patkányoknak történő beadását követően a lenvatinibhez kapcsolódó radioaktivitás körülbelül 2-szer magasabb volt a tejben, mint az anyai plazmában.

Reproduktív potenciállal rendelkező nőstények és hímek

Vemhességi vizsgálat

A LENVIMA alkalmazása előtt ellenőrizze a reproduktív potenciállal rendelkező nőstények terhességi állapotát .

Fogamzásgátlás

Hatásmechanizmusa alapján a LENVIMA magzati károsodást okozhat, ha terhes nőnek adják .

Nők

Tanácsos a reproduktív potenciállal rendelkező nőknek, hogy a LENVIMA kezelés alatt és az utolsó adagot követő legalább 30 napig használjanak hatékony fogamzásgátlást.

Fertilitás

A LENVIMA a reproduktív potenciállal rendelkező férfiak és nők termékenységét károsíthatja .

Pediatriai alkalmazás

A LENVIMA biztonságosságát és hatékonyságát gyermekbetegeknél nem állapították meg.

Adatok fiatalkorú állatokon

A lenvatinib-mezilát napi orális beadása fiatalkorú patkányoknak 8 héten keresztül a 21. születés utáni naptól kezdődően (ami körülbelül megfelel az emberi gyermekkori 2 éves kornak) növekedési visszamaradást (csökkent testsúlygyarapodás, csökkent táplálékfogyasztás, valamint a comb- és sípcsont szélességének és/vagy hosszának csökkenése) és a fizikai fejlődés másodlagos késését és a reproduktív szervek éretlenségét eredményezte 2 mg/kg-nál nagyobb vagy azzal egyenlő dózisokban (körülbelül 1.2-5-szöröse az emberi expozíciónak az AUC alapján az ajánlott 24 mg-os klinikai dózis mellett). A combcsont és a sípcsont hosszának csökkenése 4 hét gyógyulás után is fennállt. Általánosságban elmondható, hogy a lenvatinib toxikológiai profilja hasonló volt a fiatal és felnőtt patkányok között, bár a toxicitások, beleértve a fogtörést minden dózisszintnél és a halálozást a 10 mg/kg/nap dózisszintnél (amely primer duodenális elváltozásoknak tulajdonítható) a fiatal patkányoknál korábbi kezelési időpontokban fordultak elő.

Geriátriai alkalmazás

A SELECT-ben LENVIMA-t kapott 261 differenciált pajzsmirigyrákban (DTC) szenvedő beteg 45%-a ≥65 éves és 11%-a ≥75 éves volt. Nem észleltek általános különbséget a biztonságosság vagy a hatékonyság tekintetében ezen alanyok és a fiatalabbak között.

A 205. vizsgálatban LENVIMA-t everolimussal együtt kapó 62 vesesejtes karcinómás (RCC) beteg 36%-a volt ≥65 éves. A kis mintanagyság miatt a következtetések korlátozottak, de úgy tűnt, hogy összességében nem volt különbség a biztonságosság vagy a hatékonyság tekintetében ezen alanyok és a fiatalabbak között.

A REFLECT vizsgálatban LENVIMA-t kapó 476 hepatocelluláris karcinómás (HCC) beteg 44%-a ≥65 éves és 12%-a ≥75 éves volt. A biztonságosság vagy hatékonyság tekintetében nem észleltek általános különbséget a ≥65 éves és a fiatalabb betegek között. Az ≥75 éves betegek a LENVIMA-ra csökkent tolerálhatóságot mutattak.

Veseelégtelenség

Enyhe (CLcr 60-89 ml/min) vagy közepes (CLcr 30-59 ml/min) vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem javasolt az adag módosítása. A lenvatinib koncentrációja emelkedhet DTC-ben, RCC-ben vagy endometrium karcinómában és súlyos (CLcr 15-29 ml/min) vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Csökkentse a lenvatinib adagját RCC, DTC vagy endometrium karcinómában és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél . HCC-ben és súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegek számára nincs ajánlott lenvimibadózis. A LENVIMA-t nem vizsgálták végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeken .

Májelégtelenség

Nem ajánlott az adag módosítása HCC-ben és enyhe májkárosodásban (Child-Pugh A) szenvedő betegek esetében. Nincs ajánlott adag HCC-ben szenvedő, mérsékelt vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek számára.

Nem ajánlott az adag módosítása DTC-ben, RCC-ben vagy endometrium karcinómában és enyhe vagy mérsékelt májkárosodásban (Child-Pugh A vagy B) szenvedő betegek számára. A lenvatinib koncentrációja emelkedhet DTC-ben, RCC-ben vagy endometrium karcinómában és súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C) szenvedő betegeknél. Csökkentse a lenvatinib adagját DTC-ben, RCC-ben vagy endometrium karcinómában és súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében .