A MAOI-rendelések túlnyomó többsége tranylcyprominra és fenelzinre vonatkozott, amelyek nagyrészt ma is a választott MAOI-k. Így a MAOI-k lettek az antidepresszánsok első olyan osztálya, amely az 1960-as évek elején széles körben elterjedt. Az 1960-as és 1970-es években népszerűvé váltak az antidepresszánsokat és neuroleptikumokat tartalmazó kombinált gyógyszerek. Ilyen volt például a Parstelin, a tranylcypromin és a trifluoperazin kombinációja.

A MAOI-k sikere az 1950-es évek végén és az 1960-as évek elején hirtelen megváltozott, amikor az iproniazidot a májtoxicitással kapcsolatos aggodalmak miatt kivonták az amerikai piacról. A MAOI-kat az 1960-as években gyorsan felváltották a TCA-k. Lpez-Muoz és Alamo1 szerint a májkárosodás és sárgaság miatt e gyógyszerek kivonása a forgalomból túlreagálás lehetett. Kiemelik azt a drámai hatást is, amelyet egy “antidepresszáns” gyógyszer gyakorolt a depresszióhoz való általános hozzáállásra.

A tény, hogy egy olyan gyógyszer, amely megváltoztatja az agyi monoaminokat, képes kezelni egy olyan pszichiátriai betegséget, mint a depresszió, azt sugallta, hogy a hatásmechanizmus kémiai egyensúlyhiány, és nem egy túlnyomórészt pszichológiai reakció lehet. Bár az ECT-ről már korábban is ismert volt, hogy erős antidepresszáns hatású, csak egy farmakológiai antidepresszáns felfedezése után kristályosodott ki a depresszió neurobiológiai okának alapvető koncepciója.

Farmakológia

A monoamino-oxidáz enzimnek 2 altípusa létezik, a MAO-A és a MAO-B. A MAO-A metabolizálja a szerotonint és a noradrenalint (NE), a depresszióval leginkább összefüggésbe hozott monoaminokat. A MAO-B előnyben részesíti a dopamin és a nyomelemek, köztük a fenetilamin metabolizálását. A tiramint a MAO-A és a MAO-B is metabolizálja. A MAO-B gátlása antidepresszánsként nem hatékony, mivel nincs közvetlen hatása sem a szerotonin-, sem az NE-anyagcserére. Az agyi MAO-A-t gátolni kell ahhoz, hogy antidepresszáns hatás jelentkezzen. A MAO-A és a MAO-B aránya a szervezetben változó. Az emberi agyban a MAO-A és a MAO-B aránya 25-75%, míg a májban az arány 50-50%. A bélben az arány 80%-20%, a perifériás adrenerg neuronokban pedig 90%-10%.2

A MAOI-k úgy hatnak, hogy gátolják a MAO aktivitását és megakadályozzák a monoamin neurotranszmitterek (szerotonin és NE) lebomlását, ezáltal növelve azok hozzáférhetőségét. A gátlás lehet reverzibilis vagy irreverzibilis. Amikor egy MAOI kovalens módon kötődik az enzimhez, az irreverzibilisen gátolódik, és az enzim tartósan inaktiválódik.3 Az enzimaktivitás nem állítható helyre, amíg a szervezet új enzimszintézis révén nem pótolja az enzimet. A teljes aktivitás helyreállítása akár 2 hétig is eltarthat. A tranilcipromin és a fenelzin, a leggyakrabban felírt MAOI-k nem szelektív, irreverzibilis gátlói a MAO-A és MAO-B izoformáknak. A tranilcikpromint eredetileg amfetamin-analógként fejlesztették ki, ezért bizonyos amfetaminszerű hatásokkal is rendelkezik.

A két gyógyszer farmakokinetikája nagyon eltérő. Caddy és munkatársai4 megfigyelték, hogy a fenelzin felezési ideje 2 óra. Weber-Grandke és munkatársai5 megfigyelték, hogy a tranylcypromin létezik + enantiomerként is, amelynek felezési ideje 0,75 óra, és – enantiomerként is, amelynek felezési ideje 1,5 óra. Mindazonáltal, mivel az aktivitás a MAO irreverzibilis gátlásán keresztül történik, úgy tűnik, hogy e gyógyszerek koncentrációjának farmakokinetikája kevéssé függ össze a hatással. A MAO-gátlás még jóval azután is fennáll, hogy a gyógyszer már kiürült a szervezetből.

Röviddel azután, hogy a MAOI-kat bevezették a klinikai gyakorlatba az 1960-as évek elején, megfigyelték a hipertóniás krízis igen súlyos mellékhatását. A hipertóniás krízist kezdetben “sajthatásként” írták le.6 Ma már tudjuk, hogy ezt a hatást a bevitt tiramin mennyisége okozza és azzal arányos. A tiramin az NE erős felszabadítója. Ha a MAO-aktivitás normális, az orális tiramin által felszabadított NE metabolizálódhat, beleértve a bélfalban lévő MAO-A metabolizmust is. Ha azonban a MAO gátolt, a felszabaduló NE mennyisége megemelheti a vérnyomást. Egy átlagos ember körülbelül 400 mg tiramint tud bevenni, mielőtt az adrenerg receptorok túlzott stimulációja bekövetkezne és a vérnyomás megemelkedne.7

Mivel a MAOI-k gátolják a MAO-A-t és a MAO-B-t, ha a tiraminbevitel előtt MAOI-t, például tranylcypromint vagy fenelzint adnak, a tiraminérzékenység drámaian megnő. A magas tiramintartalmú ételek elfogyasztása a MAO-A és MAO-B gátlásban szenvedő betegnél presszor választ okozhat, ami a szisztolés vérnyomás 30 mm Hg vagy annál nagyobb mértékű emelkedését jelenti. A szisztémás keringésbe kerülő tiramin a noradrenerg szimpatikus neuronokhoz jut, ahol NE felszabadulását okozza. Mivel a MAO-A gátolt, az NE felszabadulása a vérnyomás emelkedését eredményezi. Azoknál a betegeknél, akik tranylcypromint vagy fenelzint kaptak, a biztonságosan bevehető tiramin mennyisége valószínűleg kevesebb, mint 8 mg.7

A tiramin-sajt reakció, a hipertóniás krízisek és a MAOI-diéta

A tirozin aminosavat (a görög tyros szóból, a sajt szóból) már 1846-ban izolálták a sajtból. 1911-re már tudták, hogy a (tirozinból származó) tiramin képes növelni a vérnyomást. Az 1960-as években azonban a MAOI-kkal összefüggő hipertóniás kríziseket leíró esetjelentések sorozata volt az, amely előtérbe helyezte a MAOI és a sajt kapcsolatát, és hozzájárult a MAOI-használat gyors csökkenéséhez a növekvő orvosi érzékenység idején.6,8

Ez vezetett a részletes étrendi korlátozások kialakulásához is, amelyek nem mindig voltak bizonyítékokon alapulóak. Egy az 1980-as évek elején végzett nemzetközi felmérés szerint a különböző MAOI-diétákon akár 70 korlátozott élelmiszer is megjelent.9 Shulman és munkatársai10 ezt követően egy sor szisztematikus és gondosan végzett tiraminelemzést végeztek, amelyek az esetjelentések irodalmi áttekintésével együtt egy drámaian egyszerűbb MAOI-diétához vezettek (táblázat). Ez a diéta megpróbálja megtalálni az egyensúlyt a betegbiztonság és a compliance között – csak néhány élelmiszert korlátoznak, például az érlelt sajtokat és húsokat, a csapolt sört, a koncentrált élesztőkivonatot (marmite), a savanyú káposztát és a szójaszószokat.

A jelenlegi gyakorlat

A MAOI-k alkalmazása az 1960-as évek óta csökkent. Az 1997 és 2007 közötti egészségügyi adatokat egy populációs alapú megfigyelési kohorszvizsgálatban használták fel, hogy meghatározzák a MAOI-k felírási trendjeit és biztonsági profilját idősebb felnőtteknél.11 A 10 éves időszak alatt csak 348 új, irreverzibilis MAOI-t folyamatosan alkalmazó személyt azonosítottak. A MAOI-felírások éves előfordulási aránya (új felhasználók, akiknek az előző évben nem írtak fel MAOI-t) az 1997-es 3,1/100 000-ről 2006-ra 1,4/100 000-re csökkent, míg a prevalencia (azon ontariói személyek körében, akiknek MAOI-t írtak fel) az 1997-es 400-ról 2006-ra 216-ra csökkent. 2002-ben az antidepresszánsok egészét tekintve egyre nagyobb arányban írtak fel antidepresszánsokat (100 000 idősebb felnőttre 10 900-at). Ezzel szöges ellentétben ugyanebben az évben a MAOI-k felírása 100 000 főre vetítve 21,3-re csökkent. Más szóval, az idősebb felnőttek számára felírt 500 antidepresszánsból csak 1 volt MAOI. Amint az várható volt, a MAOI-kat elsősorban azoknál az idősebb felnőtteknél alkalmazták, akik korábban nagy arányban használtak más antidepresszánsokat és ECT-t.

Míg a MAOI-k első vonalbeli kezelésként való alkalmazása drámaian csökkent, ezek a szerek továbbra is a klinikai fegyvertárban maradtak a refrakter depresszió és az atipikus depresszió kezelésére. Winbiscus és munkatársai12 áttekintették a MAOI-k atipikus depresszióban való alkalmazásának bizonyítékait. A depresszió ezen altípusát a hangulati reaktivitás és a következő tünetek közül kettő határozza meg: súlygyarapodás vagy hiperfágia, fokozott alvás, szubjektív ólmos bénultságérzés és az elutasító túlérzékenység személyiségjegye. Becslések szerint az unipoláris depresszióban szenvedő betegek 30%-a megfelelhet az atipikus depresszió kritériumainak.13

Az atipikus depresszióval kapcsolatos legnagyobb vizsgálatot Quitkin és munkatársai végezték.14 A fenelzin több mint 400 betegnél bizonyult jobbnak az atipikus depresszióban a TCA amitriptilinnél. Metaanalízis segítségével Henkel és munkatársai15 0,45-ös átlagos hatásméretet találtak a MAOI-k javára a placebóval szemben, és szerényebb, 0,27-es hatásméretet a MAOI-k javára a TCA-kkal szemben, hasonlóan Quitkin és munkatársai eredményeihez.14

A széles körben idézett STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression) naturalista vizsgálat, amelyet az Egyesült Államokban végeztek, a terápiás lehetőségek sorrendjét biztosította a válaszreakciótól függően. Az elsődleges kimeneti mérőszám ebben a vizsgálatban a remisszió volt, amelyet a Hamilton Depresszió Értékelő Skála 7-nél kisebb pontszámaként definiáltak. A másodlagos végeredmény a válasz volt, amelyet a QUIDS (Quick Inventory of Depressive Symptomatology, a depressziós tünetek gyors leltára) 50%-os csökkenése határoz meg.

A vizsgálatban a kezelés 4 szintje közül a 4. szint a MAOI tranylcyprominra vagy 2 antidepresszáns, mirtazapin és venlafaxin kombinációjára való váltást tartalmazta. A válasz és a remisszió aránya nem szignifikánsan nagyobbnak bizonyult az antidepresszáns-kombinációs csoportban, mint a tranylcypromin csoportban. A remissziós arány a kombinált antidepresszánsok esetében 14% volt, míg a tranylcipromin esetében csak 7%. A válaszadási arány az antidepresszáns-kombináció esetében 24% volt, míg a tranyilcipromin esetében csak 12%. Az antidepresszáns-kombinációs csoportban szignifikánsan kevesebb volt a vizsgálatból való kimaradás, mint a tranyilcipromin csoportban. Az atipikus depresszióban szenvedő 21 beteg esetében nem volt szignifikáns különbség a két csoport válaszadási aránya között. A tranylcypromin átlagos dózisa 36,9 mg, az antidepresszáns-kombinációé pedig 210,3/95,2 mg volt. Összességében ez kiábrándító eredmény volt a MAOI-k tekintetében.

A Wingo és Ghaemi 16 megjegyzése azonban kiemeli azt a tényt, hogy a tranylcypromin csoportba randomizált betegek 41%-a más STAR*D vizsgálatokban korábban tapasztalt gyógyszerintolerancia miatt került be a vizsgálatba, míg a kombinált antidepresszáns csoportba randomizált betegeknek csak 22%-a volt hasonló gyógyszerintolerancia. Ez nagyon is megmagyarázhatja a tranylcypromin fokozott kiesési arányát és a viszonylag gyenge választ.”

Phillip Cowan professzor, az Oxfordi Egyetem neves pszichofarmakológusa beszámol a tranylcypromin alkalmazásával kapcsolatos személyes kedvező tapasztalatairól. Bár a várakozás megéri, megjegyzi a MAOI alkalmazásának gyakorlati problémáját refrakter depresszióban – a hosszan tartó kimosási időszak szükségességét az esetleges szerotonin-szindróma elkerülése érdekében. A várakozási idő 2 hét, ha SSRI-ről váltunk, és 5 hét, ha fluoxetinről váltunk. Ez az átmeneti időszak szoros nyomon követést igényel, kizárólag tüneti kezeléssel.”

Táblázat

Sunnybrook Health Sciences Centre étrendi korlátozások MAOI-t szedő betegek számára

Újabb irányelvek és ajánlások

Két friss cikk számol be a STAR*D vizsgálathoz hasonló, algoritmusvezérelt depressziókezelésre vonatkozó ajánlásokról. Spijker és Nolen17 a depresszió kezelésére vonatkozó holland algoritmust 4 másik irányelvvel hasonlította össze, köztük a Texas Medication Algorithm Project (TMAP), a Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT), a Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists (RANZCP) és a STAR*D vizsgálat irányelveivel.

A RANZCP irányelve egyáltalán nem említi a MAOI-kat. A holland algoritmus azonban a tranylcypromint 4. lépcsős kezelésként, atipikus depresszió esetén pedig 2. lépcsős kezelésként ajánlja. A TMAP és a CANMAT irányelvek a MAOI-kat a 3. lépésben ajánlják opcióként.

Egy német tanulmány egy 10 lépcsős algoritmust használt, amely antidepresszáns monoterápiát, lítium augmentációt, kombinált lítium- és MAOI-terápiát és végül ECT-t tartalmaz.18 Az algoritmus 7. és 8. lépése a MAOI-t lítiummal kombinálva tartalmazza. Ebben az egyközpontú prospektív vizsgálatban az algoritmus által irányított terápia szignifikánsan jobb eredményeket és ritkább gyógyszeres változtatásokat eredményezett, mint a szokásos kezelés.

Ez az algoritmus lítium-augmentációt alkalmaz, amelyet lítium-monoterápia követ. Ha ez sikertelen, a következő lépés egy MAOI (tranylcypromin) 20 mg/d-os adagolása lítiummal kombinálva. Ha ez nem jár sikerrel, akkor 40 mg/d tranylcypromint alkalmaznak lítiummal kombinálva. A kutatók szerint jobb választ lehetett volna elérni a tranylcypromin nagyobb dózisával, mint az ebben az algoritmusban ajánlott maximális 40 mg/d adag. Ez hasonló a STAR*D vizsgálat aggályaihoz, amelyben átlagosan 36,9 mg tranylcypromin dózist alkalmaztak.

Fawcett19 nemrégiben megjelent cikke egy másik tapasztalt és elismert pszichofarmakológus személyes véleményét tükrözi. A klinikai vizsgálatokhoz rendelkezésre álló betegek korlátozott száma miatt az útmutatás gyakran a véleményvezérek személyes tapasztalatától függ. Tapasztalata szerint sok, kezelésre rezisztens depresszióban szenvedő beteg elérheti a remissziót, ha MAOI-kezelést kap. Fawcett a teljes kúrát legalább 6 hétnek tekinti a maximálisan tolerálható dózis mellett. A MAOI-k relatív biztonságosságáról is nyilatkozik. Több mint 40 év alatt mindössze 1 esetben fordult elő nála diéta által kiváltott fejfájással járó magas vérnyomás, amelyet a rendelőben tioridazinnal kezeltek.

Fawcett rávilágít a kezelésre refrakter depresszió természetére és arra a nyomorúságra, amelyre áldozatait kárhoztatja. Bár elismeri, hogy van némi megnövekedett kockázat, úgy érzi, hogy még mindig jó esély van arra, hogy “feltámasszunk egy depresszió által tönkretett életet, vagy akár megmentsünk egy életet”. Személyes praxisából 7 olyan visszahúzódó depresszióban szenvedő beteget említ, akiket MAOI-val kezeltek – 6 betegnél a tünetek remissziót értek el. A 6 beteg közül három további stimulánsokkal való kiegészítést kapott. Fawcett bölcs tanácsokat ad: “Mielőtt MAOI-t kezdenék, felteszem magamnak a kérdést: “ha ez a beteg olyan szerencsétlenül jár, hogy a MAOI hatására súlyos mellékhatás lép fel, őszintén mondhatom-e, hogy a MAOI teljes mértékben indikált volt?””. Utólag úgy találta, hogy a válasz egy határozott “igen”.”

Összefoglaló

A véleményformálók és számos nemzetközi konszenzusos irányelv a MAOI-kat a kezelésre refrakter depresszió és az atípusos depresszió fegyvertárába sorolja. Ezért úgy érezzük – Fawcetthez hasonlóan -, hogy a MAOI-rendelések jelenlegi alacsony aránya nincs összhangban a jelenlegi ajánlásokkal. Úgy tűnik, hogy a MAOI-k biztonsági profilja jelentősen javult, egy idősebb felnőttek körében végzett populációs alapú kohorszvizsgálat alapján; ebben a vizsgálatban nem azonosítottak hipertóniás krízisre vagy szerotonin-szindrómára jellemző epizódokat.11

Mivel valószínűsíthető, hogy nem áll majd rendelkezésre elegendő számú beteg a MAOI-k randomizált, kontrollált vizsgálatához refrakter depresszióban vagy atipikus depresszióban, továbbra is a konszenzusos iránymutatásokra és a szakértői véleményekre kell hagyatkoznunk. Jelentős azoknak a betegeknek az aránya, akik potenciálisan profitálhatnak a MAOI-kból. A hangulatzavar atipikus depresszió altípusa az MDD-ben szenvedő betegek 15-29%-át teheti ki.20

A STAR*D eredményei szerint az MDD-ben szenvedő betegek egyharmada megfelel a 2. stádiumú, kezelésre refrakter depresszió kritériumainak. Potenciálisan a MAOI-kat a jelenleginél sokkal nagyobb arányban lehetne alkalmazni a hangulatzavarban szenvedő betegeknél. A felülvizsgált étrendi ajánlások a szerotonerg és szimpatomimetikus szerek egyidejű expozíciójának elkerülésére vonatkozó pszichoedukációval kombinálva ésszerű egyensúlyt biztosíthatnak a kockázat és az előnyök között az irreverzibilis MAOI-k alkalmazása során. Mivel ezeket a gyógyszereket egyetlen nagy gyógyszergyártó cég sem népszerűsíti, és mivel a történelmük ellentmondásos, fennáll a veszélye annak, hogy a hangulatzavarban szenvedő betegek jelentős részhalmazának javát potenciálisan elősegítő gyógyszercsoportot a feledés homályába taszítják.

Szerkesztői megjegyzés: Az 1. kategóriába tartozó CME-cikkeink rövid szünetet tartanak. Addig is arra kérjük, tegye próbára magát: olvassa el a cikket, töltse ki a következő oldalon található utótesztet, majd a helyes válaszokat keresse meg a cikk utolsó oldalán található válaszkulcsban.

1. Az alábbiak közül melyik volt az első MAOI-nak nevezett “pszichés energizálószer”?
A. Tranilcypromin
B. Iproniazid
C. Fenelzin
D. Selegilin

2. Miután az ECT hatásosnak bizonyult a depresszió kezelésében, kikristályosodott a depresszió neurobiológiai oka.
A. Igaz
B. Hamis

3. A szerotonin és a noradrenalin metabolizálójaként az alábbiak közül melyik kapcsolódik a legegyértelműbben a depresszióhoz?
A. MAO-A
B. MAO-B

4. Az alábbiak közül melyik igaz az irreverzibilis MAOI-ra?
A. A MAOI kötődése az enzimhez ideiglenes
B. Gátolja a monoamino-oxidáz aktivitását
C. A MAOI-tól függően a gyógyszer felezési ideje fontos szerepet játszik a hatékonyságban

5. A MAO gátlása esetén a tiramin felszabadul ________________; a túlzott mennyiség ennek következtében megemeli a vérnyomást
A. Dopamin
B. Szerotonin
C. Epinefrin
D. Norepinefrin

6. Az alábbiak közül melyik biztonságos az alacsony tiramin tartalmú diéta esetén?
A. Vörösbor
B. Csapolt sör
C. Szalámi
D. Savanyú káposzta

7. A MAOI-k az alábbiak közül melyik esetében maradtak meg első vonalbeli kezelésként a fegyvertárban?
A. Unipoláris depresszió
B. Atipikus depresszió
C. Bipoláris depresszió

8. A tranylcyprominnal kezelt refrakter depresszióban szenvedő betegeknek a gyógyszer szedése előtt 1 nappal el kell kezdeniük a korlátozott diétát, és a gyógyszer abbahagyása után 2 hétig folytatniuk kell a diétát.
A. Igaz
B. Hamis

Válaszkulcs a Mine Your Mind utóteszthez:1. B; Iproniazid
2. B; Hamis
3. A; MAOA4. B; Gátolja a monoamino-oxidáz aktivitását
5. D; Norepinefrin
6. A; Vörösbor
7. B; Atipikus depresszió
8. A; Igaz

1. LópezMuñoz F, Alamo C. Monoaminerg neurotranszmisszió: az antidepresszánsok felfedezésének története az 1950-es évektől napjainkig. Curr Pharm Des. 2009;15:1563-1586.
2. Patkar AA, Pae CU, Masand PS. Transzdermális szelegilin: a monoamino-oxidáz gátlók új generációja. CNS Spectr. 2006;11:363-375.
3. Schatzberg AF. Az antidepresszánsok biztonságossága és tolerálhatósága: a kezelési döntésekre gyakorolt hatás mérlegelése. J Clin Psychiatry. 2007;68(suppl 8):26-34.
4. Caddy B, Stead AH, Johnstone EC. A fenelzin vizelettel történő kiválasztása. Br J Clin Pharmacol. 1978;6:185-188.
5. Weber-Grandke H, Hahn G, Mutschler E, et al. A tranylcypromin enantiomerek farmakokinetikája egészséges alanyokban a racém hatóanyag és az egyes enantiomerek orális beadása után. Br J Clin Pharmacol. 1993;36:363-365.
6. Blackwell B. Monoamin-oxidáz-gátlók okozta hipertóniás krízis. Lancet. 1963;2:849-850.
7. Bieck PR, Antonin KH. Orális tiramin presszorteszt és a monoamino-oxidáz gátló gyógyszerek biztonságossága: a brofaromin és a tranylcypromin összehasonlítása egészséges alanyokon. J Clin Psychopharmacol. 1988;8:237-245.
8. Blackwell B, Mabbitt LA. A monoamin-oxidáz gátlást követő hipertóniás krízisekhez kapcsolódó tiramin a sajtban. Lancet. 1965;1:938-940.
9. Sullivan EA, Shulman KI. Diéta és monoamino-oxidáz gátlók: egy újbóli vizsgálat. Can J Psychiatry. 1984;29:707-711.
10. Shulman KI, Walker SE, MacKenzie S, Knowles S. Dietary restriction, tyramine, and the use of monoamine oxidase inhibitors. J Clin Psychopharmacol. 1989;9:397-402.
11. Shulman KI, Fischer HD, Herrmann N, et al. Az irreverzibilis monoamino-oxidáz gátlók jelenlegi felírási szokásai és biztonsági profilja: idősebb felnőttek populációs alapú kohorszvizsgálata. J Clin Psychiatry. 2009;70:1681-1686.
12. Winbiscus M, Kostenko O, Malone D. MAO-gátlók: kockázatok, előnyök és hiedelmek. Cleve Clin J Med. 2010;77:859-882.
13. Asnis GM, McGinn LK, Sanderson WC. Atipikus depresszió: klinikai szempontok és noradrenerg működés. Am J Psychiatry. 1995;152:31-36.
14. Quitkin FM, Stewart JW, McGrath PJ, et al. Columbia atípusos depresszió. A depressziósok egy alcsoportja, amely jobban reagál a MAOI-ra, mint a triciklikus antidepresszánsokra vagy placebóra. Br J Psychiatry Suppl. 1993;(21):30-34.
15. Henkel V, Mergl R, Algaier AK, et al. Az atipikus jellegzetességű depresszió kezelése: metaanalitikus megközelítés. Psychiatry Res. 2006;141:89-101.
16. Wingo AP, Ghaemi SN. STAR*D IV. szintű módszertan. Am J Psychiatry. 2007;164:681.
17. Spijker J, Nolen WA. A depresszió farmakológiai kezelésének algoritmusa. Acta Psychiatr Scand. 2010;121:180-189.
18. Bauer M, Pfennig A, Linden M, et al. Az algoritmusvezérelt kezelés hatékonysága a szokásos kezeléssel összehasonlítva: randomizált, kontrollált vizsgálat fekvőbeteg depressziós betegek körében. J Clin Psychopharmacol. 2009;29:327-333.
19. Fawcett J. Miért nem használják gyakrabban a MAOI-kat? J Clin Psychiatry. 2009;70:139-140.
20. Thase ME. Az atipikus depresszió felismerése és diagnózisa. J Clin Psychiatry. 2007;68(suppl 8):11-16.