Abstract
A Hungry Bone Syndrome a hyperparathyreoidismusban szenvedő betegek parathyreoidektómiáját követő súlyos és elhúzódó hipokalcémiára és hipofoszfatémiára utal. Egy tizennyolc éves nő esetét mutatjuk be, akinél négy éve hyporexia, polydipsia, fogyás, növekedési elmaradás és gyenge tanulmányi teljesítmény állt fenn. A diagnosztikus kivizsgálás primer hyperparathyreoidizmust mutatott ki 13,36 mg/dl hypercalcaemiával, 2551 pg/ml PTH-szinttel, csontbarna daganatokkal, valamint mikrokalcifikációkkal a hasnyálmirigyben és a vesében. A nyaki ultrahangvizsgálat 33 × 14 × 14 mm-es mellékpajzsmirigy-adenomát mutatott ki, amelyet a 99Tc-sestamibi-vizsgálat is azonosított. A csontdenzitometria csökkent -Score értékeket mutatott (a teljes lumbalis -Score -4,2). Jobb oldali hemithyroidectomiát és jobb alsó parathyroidectomiát végeztek. A patológiai vizsgálat atípusos, 3,8 g tömegű és 2,8 cm átmérőjű mellékpajzsmirigy-adenomát mutatott ki. A műtétet követően hipokalcémia alakult ki tetániával és QTc-intervallum-meghosszabbodással. A beteg 3 hónapig orális és intravénás kalciumpótlásra szorult az éhes csont szindróma (HBS) miatt. 42 hónap elteltével még mindig szájon át szedett kalciumot kap. A HBS általában 12 hónapnál rövidebb ideig tart. Ezért javasoljuk az “elhúzódó HBS” kifejezést a különösen hosszú, 1 éves gyógyulású betegeknél. Irodalmi áttekintést adunk a HBS diagnózisáról, patofiziológiájáról és kezeléséről.
1. Bevezetés
A Hungry Bone szindrómát (HBS) először Albright és Reifenstein írta le 1950-ben, a parathyroidectomiát követően súlyos és elhúzódó hypocalcaemiával járó hyperparathyreosisban szenvedő betegeknél .
A legtöbb HBS definíció a hypocalcaemia klinikai manifesztációit és biokémiai változókat veszi figyelembe, beleértve a műtétet igénylő hyperparathyreosis, hypophosphatemia és hypomagnesemia. Egyes szerzők HBS-nek nevezik, ha a betegeknél posztoperatív hipokalcémia (<8,5 mg/dl), egyidejűleg <3,0 mg/dl szervetlen foszfátérték és 4 napnál hosszabb hipokalcémia alakul ki, amely kalciumpótlást igényel, a normális D-vitaminszintű szupportív terápia optimalizálása ellenére .
A parathormon (PTH) és a kalcitriol (1α,252D3) szabályozza a kalcium- és foszfát homeosztázist. A PTH hipokalcémia hatására szekretálódik, miután a mellékpajzsmirigy kalciumérzékelő receptora (CaSR) érzékeli . A PTH-receptorok főként a vese- és csontszövetben vannak jelen, és aktiválódásukkor növelik a csontok kalcium-kiáramlását és csökkentik a vesekiválasztást a normál szérumkalcium-koncentráció fenntartása érdekében. A HBS patofiziológiája emelkedett PTH-termeléssel kezdődik (elsődleges, másodlagos vagy harmadlagos hyperparathyreosis), amely fokozza a csontanyagcserét és a kalciumforgalmat, ami a szérum kalciumszintjének emelkedéséhez vezet. A primer hyperparathyreosis kezelése gyakran az adenóma sebészi reszekcióját igényli, ami a csontforgalom hirtelen leállását okozza. Következésképpen a csont remineralizációja miatt a szérumban keringő kalcium, foszfát és magnézium jelentős csökkenése figyelhető meg .
A HBS-sel kapcsolatos leggyakoribb etiológiák a másodlagos és a primer hyperparathyreosis . Más, ritkábban előforduló okok a mellékpajzsmirigy-karcinóma, gyógyszerek, multiplex endokrin neoplázia és metasztatikus prosztatarák .
Itt egy klinikai esetet mutatunk be, amely egy szokatlanul hosszú ideig tartó HBS-t mutatott ki egy nőbetegnél, akinek primer hyperparathyreosisában egy atípusos adenoma műtéti kezelése után alakult ki.
2. Az eset bemutatása
Egy 18 éves, korábban egészséges nő négyéves hyporexia, polydipsia, fogyás, növekedési elmaradás és gyenge tanulmányi teljesítmény után jelentkezett intézményünkben. A bemutatkozást megelőzően egy hónappal a járóbeteg-laborvizsgálat emelkedett szérumkalcium- és parathormon- (PTH-) értékeket mutatott ki. Egyéb jelentős személyes vagy családi anamnézise nem volt.
Kórházunkba 2010 februárjában került be. A fizikális vizsgálat során magassága 1,40 m, testsúlya 30 kg volt. Életfunkciói a normális határértékeken belül voltak. Jelentős nyaki kyphosist mutatott.
A vonatkozó laboratóriumi eredmények hypercalcaemiát mutattak (13,36 mg/dl, normális 8,6-9.9 mg/dl), emelkedett PTH (2551 pg/ml, normál 12-88 pg/ml), emelkedett alkalikus foszfatáz szint (4410 IU/L, normál 34-104 IU/L), hypercalciuria (vizelet kalcium 213 mg/24 H, normál 100-250 mg/24 H), alacsony kreatinin clearance (25.84 ml/min/1,73 m2, normális ≥90 ml/min/1,73 m2) és alacsony 25D3 keringési szint (13 ng/ml, normális 30-100 ng/ml). A kórházi felvételkor és az utolsó követéses vizsgálat alkalmával kapott laboratóriumi leleteket az 1. táblázat foglalja össze. A biokémiai megközelítést kiegészítette a prolaktin 12,6 ng/ml, az FSH 4,4 mIU/mL, az LH 17 mIU/mL, az ösztradiol 36,13 pg/ml, a T3 1,78 nmol/l, a T4 69,33 nmol/l, a TSH 1,85 μUI/mL, a tiroglobulin 5,7 ng/ml, az ACTH 19 pg/ml és a reggeli kortizol 15,76 μg/dl, amelyek mind a normál határértékeken belül voltak.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| PTH parathormon. Korrigált kalcium albuminnal a következő képlet alapján: = + 0,8 . |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
A csontváz röntgenfelvételek “só és bors” elváltozásokkal tarkított koponyát, csigolya kompressziós töréseket, a bal felkarcsonton belül barna daganatokat, a hasnyálmirigyben és a vesében pedig bőséges meszesedést mutattak (1. ábra). A beteg nem hivatkozott hasi fájdalomra, sem endokrin és exokrin hasnyálmirigy-elégtelenséggel kapcsolatos tünetegyüttesre. Az elektrokardiogram nem volt feltűnő. A hasi ultrahang a vesemedence kétoldali tágulatát okozó vesekövet mutatott ki. A nyaki ultrahangvizsgálat mikrokalcifikációkat mutatott egy nagy echogén tömegen belül, a pajzsmirigy jobb lebenye mögött, 33 × 14 × 14 mm-es méretben, 2. ábra. A 25 mCi 99Tc-sestamibi szcintigráfia a radionuklid anyag perzisztenciáját jelentette 120 perc múlva a jobb alsó mellékpajzsmirigyben, ugyanott, ahol az ultrahangvizsgálaton látható tömeg volt, 3. ábra. A csontdenzitometria csökkent -Score értékeket mutatott (a teljes lumbális -Score -4,2), 2. táblázat. Nagyméretű mellékpajzsmirigy-tumor miatt másodlagos primer hyperparathyreoidizmust diagnosztizáltak.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Az oszteoporózist fiatal felnőtteknél akkor diagnosztizálják, ha mind a -score <-2.0, mind a törések jelen vannak. A bemutatkozás kora miatt a betegünknél használt berendezéssel nem lehetett alapszintű -score-t kapni. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(a)
(b)
(a)
(b)
(a)
(b)
(a)
(b)
(a)
(b)
(a)
(b)
HBS-profilaxis céljából a műtét előtt 400 000 NE D2-vitamint (Drisdol) (ergokalciferol) és 1 mg kalcitriolt kapott. Jobb oldali hemithyroidectomiát végeztek jobb alsó parathyroidectomiával. A 2,8 cm-es, 3,8 g tömegű daganatot reszekálták. A patológiai felülvizsgálat parathyreoidaszövetet tartalmazó fokális lézióról számolt be; a góckapszulát infiltrálta, anélkül, hogy áthatolt volna rajta, és a diagnózis atípusos parathyreoidea adenomának felelt meg. Két nyirokcsomó follikuláris hiperpláziát mutatott. A műtétet követően a D-vitamin (heti 50 000) és a napi 0,75 mg kalcitriol adása ellenére a 25-hidroxi-vitamin D-szint soha nem érte el a 30 feletti értéket. Az 1,25-dihidroxi-D-vitamint nem mérték.
A műtét utáni laboratóriumi analízis 31,3 pg/ml PTH-értéket, 8,5 mg/dl szérumkalciumot, 1,9 mg/dl foszfátot és 1,8 mg/dl magnéziumot mutatott; a fizikális vizsgálat során felső végtagi distalis kontraktúrákat, oromandibularis dystoniát, Chvostek- és Trousseau-jeleket, valamint QTc-intervallum-meghosszabbodást mutatott. A PTH-szint 1 hónap után elérte a 48,6 pg/ml-t, ami 2,7 mg/dl-es hipofoszfatémiával társult. Az utolsó követéskor a PTH-szérumszint 80 és 90 pg/ml között volt, 2. táblázat. Elhúzódó és súlyos HBS alakult ki nála, amely 3 hónapig orális és intravénás kalciumpótlást igényelt. Az intravénás kalciuminfúziót három hónappal később abbahagyták. A magas PTH-szintek hipokalcémiával, de hipofoszfatémiával is kizárták a hypoparathyreoidizmust. Ezért “elhúzódó” HBS-t diagnosztizáltak. Kórházi tartózkodása alatt a vesekövek kezelése céljából két alkalommal végeztek rajta litotripsziát. A szérum kalcium-, foszfát- és magnéziumszinteket a kórházi kezelés és a követés során a 4. ábra mutatja.
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
A 42 hónapos kezelés után a csontdenzitometriás értékek a normális határértékeken belül javultak, 2. táblázat. Ambuláns betegként 2010 óta naponta átlagosan 1197 mg szájon át szedhető elemi kalciumot, 1600 egység D-vitamint és 3 gramm magnézium-szulfátot kapott. Ambuláns betegként szoros orvosi ellenőrzés alatt tartották. Sajnos 2013 novemberében a beteg egyértelmű ok nélkül abbahagyta intézményünkbe járását, 1. táblázat.
3. Megbeszélés
Egy atípusos mellékpajzsmirigy-adenoma okozta primer hyperparathyreosis miatt végzett parathyreoidektómiát követő “elhúzódó” HBS esetét írtuk le egy női betegnél. A primer hyperparathyreosis legalább 4 évig diagnosztizálatlan maradt, és barna tumorok, súlyos osteoporosis, nephrocalcinosis és rövid termetűség kialakulása komplikálta.
A parathyreoidektomiát követő posztoperatív hypocalcaemia számos okkal hozható összefüggésbe. Néhány gyakori ok az átmeneti hypoparathyreosis a mellékpajzsmirigyek kiterjedt sebészeti eltávolítása miatt, a maradék mellékpajzsmirigyek vérellátásának megszakadása, a radikális nyaki feltárás és a csont jelentős remineralizációja, mint például a HBS . A fő jellemzők, amelyek a hypoparathyreosis diagnózisát a HBS-sel szemben előnyben részesítik, a műtét mértéke, a kétoldali nyaki feltárás vagy a korábbi nyaki műtét. A hypoparathyreosis általában hipokalcémiával és hiperfoszfatémiával jár . A HBS magas és hosszú távú kalcium- és D-vitamin-szükséglettel jár, normális vagy magas PTH-szintek mellett .
A HBS meghatározására vonatkozó konszenzus hiánya akadályozza a bejelentett esetek összehasonlítását, a kockázati tényezők validálását, a súlyosság és a prognózist előrejelző tényezők meghatározását, a profilaxisra vonatkozó javaslatokat, a kezelési célok meghatározását, valamint a megoldási kritériumokat .
A HBS klinikai és laboratóriumi kockázati tényezői az idősebb életkor, a reszekált mellékpajzsmirigyek tömege és térfogata, az emelkedett alkalikus foszfatáz, a jelentős csontbetegségre utaló jelek és a vér karbamid nitrogénje . A kórházi tartózkodás hossza összefüggésbe hozható a hypocalcaemia súlyosságával .
A HBS megelőzésére egyes szerzők biszfoszfonátokkal való kezelést javasolnak primer és szekunder hyperparathyreosisban ; ez a megközelítés azonban késleltetheti a csont átalakulását .
A betegünkből reszekált lézió atípusos adenomával volt összeegyeztethető, mert kapszulainváziót mutatott anélkül, hogy átlépte volna a határait, a műtéti darab többi részét elemezve normális pajzsmirigyet és invázió nélküli nyirokcsomókat találtak. Az Egészségügyi Világszervezet kritériumai szerint (WHO, 2004) az atípusos adenoma olyan nagyméretű mirigyre utal, amely vagy túlzott mitotikus sejtekkel és tumorkapszula-invazióval rendelkezik anélkül, hogy a határait túllépné, vagy kifejezett fibrotikus osztódási mintázattal. Nem jár sem spontán tumor nekrózissal, sem a környező szövetek érrendszeri inváziójával . Ezek a patológiai jellemzők általában jóindulatú lefolyással járnak a túlélés szempontjából. A mellékpajzsmirigykarcinóma-mintákat összefüggésbe hozták a HBS kialakulásával .
A sporadikus jelleg, a tünetek súlyossága és a fiatal életkor a megjelenéskor miatt genetikai rendellenességek gyaníthatóak e klinikai megjelenés okaként, mint például a protoonkogének funkciónyerése (e. pl. cyclinD1/PRAD1), vagy tumorszupresszor gének inaktiválása (pl. MEN1, multiple endocrine neoplasia 1).
A primer hyperparathyreosis (PHPT) a MEN1 leggyakoribb jellemzője, és a MEN1 betegek mintegy 90%-ánál jelentkezik. A MEN1 szindróma részeként jelentett PHPT fő manifesztációi a korábbi életkor a megjelenéskor (20-25 év versus 55 év), a demineralizáció és/vagy a visszatérő vesekövek , leletek, amelyek összhangban vannak a mi betegünk bemutatásával. A normális laboratóriumi analízisek egyelőre kizárták a funkcionális hipofízisadenomát; azonban továbbra is szoros megfigyelés alatt áll.
Mivel a beteg nem hivatkozott semmilyen tünetegyüttesre funkcionális hasnyálmirigy/gasztrointesztinális (GI) adenoma gyanúja miatt, további biokémiai analíziseket nem végeztünk. A hasi CT-n nem találtak nyilvánvaló hasnyálmirigy-tumort.
A HBS-ben a hipokalcémia klinikai megnyilvánulásai a viszonylag jóindulatú tünetektől, mint a gyengeség, fejfájás, paresztézia, ileus, malabszorpció és izomgörcsök, az életet veszélyeztető tünetekig, mint a ritmuszavarok, görcsrohamok, gégesztridor, tetánia és nyílt súlyos szívelégtelenség . A mi betegünknél elsősorban mozgásszervi manifesztációk jelentkeztek.
A HBS-es betegeknél a szérum elektrolitokat, mint például a kalcium, foszfát és magnézium, óvatosan kell ellenőrizni az első posztoperatív órákban és napokban, mivel súlyos elektrolit zavarok alakulhatnak ki . A kórházi kezelés alatt a betegnek naponta legfeljebb 1289 mg elemi kalciumra volt szüksége vénásan, vagy 42,9 mg/kg elemi kalciumra vénásan. A hipokalcémia kezelése orális és intravénás kalciumpótláson alapul. A súlyos hipokalcémiában szenvedő betegek jelentett napi kalciumszükséglete 6 és 16 g elemi kalcium között mozog naponta .
Az előnyben részesített kalcium beadási mód a tünetek súlyosságától, a tünetek megjelenésének gyorsaságától és a szérum kalciumszintjétől függ . Az enyhe tünetekkel és 7,5 mg/dl-nél nagyobb szérumkalcium-koncentrációval rendelkező betegeknél az orális kalciumpótlás ésszerűen alkalmazható. Intravénás kezelésre van szükség azoknál a betegeknél, akiknél a kalciumszint ez alatt van, vagy az elektrokardiogramon a QTc-intervallum megnyúlt, és szükség lehet azokra az esetekre, akik jelenleg nem képesek lenyelni vagy felszívni a szájon át szedett kalciumot .
Az intravénás kalcium-glükonátot előnyben részesítik a kalcium-kloriddal szemben, mivel kevésbé jár helyi irritációval. Akut hipokalcémia kezelésére egy vagy két 10 ml-es ampulla 10%-os kalcium-glükonátot (10 ml 10%-os oldat = 93 mg elemi Ca vagy 1 ampulla) kell hígítani 50-100 ml 5%-os dextrózban vagy sóoldatban, hogy 10 percen keresztül infundáljuk . Miután a beteg stabilizálódott, a kalcium infúziót 10 ampulla kalcium-glükonát (100 ml 10%-os kalcium-glükonát) hozzáadásával 1000 ml normál sóoldathoz vagy 5%-os dextrózhoz folytatjuk, így 1 mg/ml elemi kalciumot tartalmazó oldatot kapunk . A betegek tipikus szükséglete 0,5-1,5 mg/kg elemi kalcium óránként . A kórházi kezelés alatt a betegnek naponta akár 43 113,6 mg elemi kalciumra volt szüksége szájon át (ez 108 tabletta 1 g kalcium-karbonátnak felel meg; minden tabletta körülbelül 400 mg elemi kalciumot tartalmaz).
A HBS-ben, miután a hyperparathyreoid állapot megszűnt, fontos a szérum magnézium és foszfát keringési koncentrációjának értékelése. Jelentős hipomagnezémia és hipofoszfatémia alakulhat ki és állandósíthatja a hipokalcémiát . Bár az enyhe hipomagnezaemia általában tünetmentes, a krónikus hiány különféle társbetegségekkel járhat, például ritmuszavarokkal, magas vérnyomással és a vesebetegség progressziójának fokozódásával . A parathyroidectomiát követően a magnéziumszintek a fokozott csontmineralizáció következtében másodlagosan csökkenhetnek, ami alacsonyabb PTH-szekréciót és relatív szövetspecifikus rezisztenciát okoz, növelve a súlyos hipokalcémia kockázatát. Ezért a magnéziumot is pótolni kell .
A hipofoszfatémia HBS-ben valószínűleg a csontfelvétel növekedésének köszönhető a mátrix remineralizáció elősegítése érdekében . A foszfát adása HBS-es betegeknél általában kerülendő, mert a foszfát kicsapódhat a kalciummal, tovább csökkentve a keringő kalciumkoncentrációt. A foszfát beadása azoknak a betegeknek van fenntartva, akiknél a foszfátszint kevesebb mint 1,0 mg/dl és súlyos tünetek, például izomgyengeség vagy szívelégtelenség jelentkezik . A foszfát elérhetősége a D-vitamin bélrendszeri hatásának köszönhetően másodlagosan nő.
A HBS időtartamát a csontváz remineralizációjához és/vagy a további kalciumpótlás megszűnéséhez szükséges idő alatt határozták meg, amit a csontforgalom markerek normalizálódása, az osteitis fibrosa cystica és a barna tumorok radiológiai jellemzőinek gyógyulása és a csonttömeg jelentős növekedése bizonyít. Mivel a HBS hosszára vonatkozó definíciókkal kapcsolatban nincs konszenzus, a HBS-sel kapcsolatos szakirodalomban található két legtöbbet idézett kifejezést vesszük figyelembe: a csont ásványi sűrűség (BMD) helyreállítása és a kalciumpótlás hossza.
A HBS feloldódását a BMD normalizálódásának kritériumai alapján figyelembe véve a HBS 4,5-16 hónapig tartott, a medián 10 hónap volt (3. táblázat). A kalciumpótlásról 0,5 hónaptól 12 hónapig terjedően számoltak be, 5,1 hónapos mediánnal. . Ezen információk alapján a HBS 10 és 12 hónap között tart. Ezért javasoljuk az “elhúzódó éhes csont szindróma” kifejezést azokra az esetekre, amelyeknél a gyógyulás különösen hosszú, egy évnél hosszabb ideig tart.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
HBS-es betegek esetsorozatában a parathyroidectomia 35 és 131% között javította a combnyak csont ásványi sűrűség (BMD) értékeit a műtétet követő 1 év alatt, figyelembe véve a 0 közötti bazális BMD értékeket.234 és 0,564 g/cm2 közötti, és 1 éves követési értékeket 0,541-0,942 g/cm2 között. A betegünknél tapasztalt jelentős gyógyulás a kiindulási kóros leletektől a normál érték feletti értékig összhangban van a korábban közölt BMD-gyógyulással (3. táblázat). Csontdenzitometriát csak a kórházi felvételkor és három évvel a műtét után ambulánsan végeztünk (2. táblázat). A mi esetünkben a lenyűgöző BMD-javuláshoz hozzájáruló tényezők a primer hyperparathyreosis megszűnése, valamint a HBS kezelésére több mint 42 hónapon keresztül adott nagy mennyiségű kalcium és D-vitamin voltak.
A legjobb tudomásunk szerint az itt bemutatott eset az egyik leghosszabb HBS-ről beszámolt eset. A leírt HBS-kritériumok ellenére, amelyek a csont remineralizációjának helyreállását követelik meg, úgy gondoljuk, hogy betegünknek még mindig HBS-e van, annak alapján, hogy továbbra is szájon át szedhető kalcium- és magnéziumpótlással tartja fenn a normális szérumszintet, a normális keringő D-vitamint és a normális magas PTH-szintet.
4. Következtetés
A HBS a parathyroidectomiát követő hyperparathyreosis következménye. Ritkán hipokalcémia, hipofoszfatémia és hipomagnezémia oka, amely megfelelő terápiát igényel a szövődmények elkerülése érdekében az akut és krónikus forgatókönyvekben. A “Protrahált éhes csont szindróma” kifejezést javasoljuk azokra az esetekre, amelyeknél a gyógyulás különösen elhúzódó, egy évnél hosszabb ideig tart.
Érdekütközések összeférhetetlensége
A szerzők nem számoltak be anyagi érdekeltségről, sem összeférhetetlenségről.
A szerzők hozzájárulása
Óscar Alfredo Juárez-León és Miguel Ángel Gómez-Sámano egyenlő mértékben járultak hozzá a munkához.
A köszönetnyilvánítás
Óscar Alfredo Juárez-León szeretné megköszönni Gabriel Juarez és Guadalupe Leon támogatását. Miguel Ángel Gómez-Sámano köszönetét fejezi ki Luz del Carmen Abascal Olascoaga támogatásáért.