KLINIKAI FARMAKOLÓGIA

Hatásmechanizmus

Az izradipin egy dihidropiridin kalciumcsatorna-blokkoló. Nagy affinitással és specificitással kötődik a kalciumcsatornákhoz, és gátolja a kalciumáramlást a szív- és simaizomba. Az in vitro mechanisztikus kísérletekben megfigyelt és az ép állatokon és emberen vizsgált hatások összeegyeztethetők ezzel a hatásmechanizmussal és jellemzőek az osztályra.

A diuretikus hatás kivételével, amelynek mechanizmusa nem tisztázott egyértelműen, az izradipin egész állatokon megfigyelt farmakodinamikai hatásai szintén kalciumcsatorna-blokkoló hatással magyarázhatók, különösen az arteriolákban kifejtett tágító hatás, amely csökkenti a szisztémás ellenállást és csökkenti a vérnyomást, a nyugalmi szívfrekvencia kis mértékű emelkedése mellett. Bár más dihidropiridin kalciumcsatorna-blokkolókhoz hasonlóan az izradipinnek is negatív inotróp hatása van in vitro, az intakt, altatott állatokon végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a vazodilatáló hatás a kontraktilitást befolyásoló dózisoknál alacsonyabb dózisokban jelentkezik. Normális kamrafunkciójú betegeknél az izradipin utóterheléscsökkentő tulajdonságai a szívtérfogat némi növekedéséhez vezetnek.

A károsodott kamrafunkciójú betegeknél a hatásokat nem vizsgálták teljes körűen.

Klinikai hatások

A fekvő és álló vérnyomás dózisfüggő csökkenése 2-3 órán belül érhető el egyszeri orális adagok után, 2 db.5 mg, 5 mg, 10 mg és 20 mg DynaCirc® (izradipin), a hatás időtartama (a csúcsválasz legalább 50%-a) több mint 12 óra a legmagasabb dózis beadását követően.

A DynaCirc® (izradipin) monoterápiában vagy tiazid típusú diuretikumokkal végzett terápiához adva hatékony vérnyomáscsökkentőnek bizonyult kontrollált, kettős vak klinikai vizsgálatokban. Krónikus alkalmazás során a napi 5-20 mg közötti osztott adagok (b.i.d.) hatékonynak bizonyultak, a válasz a mélyponton (a következő adag előtt) a vérnyomás-hatás csúcsértékének több mint 50%-a volt. A válasz napi 5-10 mg között dózisfüggő. A DynaCirc® (izradipin) egyformán hatékony a fekvő, ülő és álló vérnyomás csökkentésében.

Krónikus alkalmazás esetén a nyugalmi pulzusszám emelkedése átlagosan körülbelül 3-5 ütés/perc volt. Ezek a növekedések nem voltak dózisfüggőek.

Hemodinamika

A DynaCirc® (izradipin) által kiváltott perifériás vazodilatáció embernél a szisztémás érellenállás csökkenésében és a szívtérfogat növekedésében tükröződik. Normális bal kamrai funkciójú betegeken végzett hemodinamikai vizsgálatok az izradipin intravénás beadását követően a szívindex, a stroke volumenindex, a koszorúér-szinusz véráramlás, a pulzusszám és a pozitív bal kamrai dP/dt csúcsérték növekedését eredményezték. A szisztémás, a koszorúér- és a pulmonális érellenállás csökkent. Ezeket a vizsgálatokat olyan izradipin dózisokkal végezték, amelyek klinikailag jelentős vérnyomáscsökkenést eredményeztek. Ezeknek a hemodinamikai hatásoknak a klinikai következményeit, ha vannak ilyenek, nem értékelték.

A szívfrekvenciára gyakorolt hatások változóak, a beadás sebességétől és az alapul szolgáló szívbetegség jelenlététől függően. Bár intravénás izradipin adásakor mind a pozitív dP/dt csúcsérték, mind a LV-kivetődési frakció növekedése megfigyelhető, nem lehet arra következtetni, hogy ezek pozitív inotróp hatást jelentenek a preload és az afterload egyidejű változásai miatt. A szívkatéterezés során pitvari pacingnak alávetett, koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél az intravénás izradipin csökkentette a szisztolés teljesítmény rendellenességeit. Mérsékelt bal kamrai diszfunkcióban szenvedő betegeknél az orális és intravénás izradipin a vérnyomást 12%-30%-kal csökkentő dózisokban a szívindex javulását eredményezte a pulzusszám növekedése nélkül, a pulmonális kapilláris éknyomás változása vagy csökkenése nélkül. Az izradipin és a propranolol kombinációja nem befolyásolta szignifikánsan a bal kamrai dP/dt max-ot. E hatások klinikai következményeit nem értékelték.

Elektrofiziológiai hatások

A DynaCirc® (izradipin) alkalmazása során általában nem észleltek káros hatást a szív ingerületvezetési rendszerére.

Az elektrofiziológiai vizsgálatokat normális sinus és pitvarcsomó funkciójú betegeken végezték. Az intravénás izradipin a szisztolés vérnyomást csökkentő dózisokban nem befolyásolta a PR, QRS, AH* vagy HV* intervallumokat.

Nem tapasztaltak változást a Wenckebach-ciklus hosszában, a pitvari és kamrai refrakter periódusokban. Egy vizsgálatban a QTC-intervallum 3%-os enyhe meghosszabbodását tapasztalták. A szinuszcsomó helyreállítási idejére (CSNRT) gyakorolt hatás enyhe volt, vagy nem volt megfigyelhető.

A beteg szinusz szindrómában szenvedő betegeknél, a vérnyomást jelentősen csökkentő dózisokban az intravénás izradipin nem eredményezett depresszív hatást a szinusz- és atrioventrikuláris csomó funkciójára.

Farmakokinetika és metabolizmus

Az izradipin 90%-95%-ban felszívódik és kiterjedt first-pass metabolizmusnak van kitéve, ami körülbelül 15%-24%-os biológiai hasznosulást eredményez. Az izradipin a 2,5-20 mg-os egyszeri orális adagok beadását követően 20 percen belül kimutatható a plazmában, és a kb. 1 ng/ml/mg adagolt dózisú csúcskoncentráció körülbelül 1,5 órával a gyógyszer beadása után jelentkezik. A DynaCirc® (izradipin) táplálékkal történő beadása jelentősen, körülbelül egy órával megnöveli a csúcsérték eléréséhez szükséges időt, de nincs hatással a gyógyszer teljes biológiai hozzáférhetőségére (görbe alatti terület). Az izradipin 95%-ban a plazmafehérjékhez kötődik. Mind a plazma csúcskoncentráció, mind az AUC lineáris összefüggést mutat az adaggal a 0-20 mg-os dózistartományban. Az izradipin eliminációja kétfázisú, a korai felezési ideje 1½-2 óra, a terminális felezési ideje pedig körülbelül 8 óra. Az izradipin teljes testtisztulása 1,4 L/min, a látszólagos megoszlási térfogat pedig 3 L/kg. Az izradipin a kiválasztás előtt teljesen metabolizálódik, és a vizeletben nem mutatható ki változatlan gyógyszer. Hat metabolitot jellemeztek a vérben és a vizeletben, a piridinszármazék monosavai és egy ciklikus laktontermék az azonosított anyag > 75%-át teszik ki. A beadott adag körülbelül 60%-65%-a ürül a vizelettel és 25%-30%-a a széklettel. Enyhe vesekárosodás (kreatinin-clearance 30-80 ml/perc) 45%-kal növeli az izradipin biológiai hozzáférhetőségét (AUC). A progresszív állapotromlás megfordítja ezt a tendenciát, és a súlyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearance < 10 ml/perc) szenvedő, hemodialízisre szoruló betegeknél az AUC 20%-50%-kal alacsonyabb, mint az egészséges önkénteseknél. A hemodialízis alatti gyógyszeres kezelésről nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai információk. Idős betegeknél a Cmax és az AUC 13%-kal, illetve 40%-kal emelkedik; májkárosodásban szenvedő betegeknél a Cmax és az AUC 32%-kal, illetve 52%-kal emelkedik (lásd DOSAGE ÉS ADAGOLÁS)

.