A nanorészecske-albuminhoz kötött paclitaxelt (nab-paclitaxel) 2005-ben engedélyezték az áttétes emlőrák kezelésére, elsősorban egy III. fázisú vizsgálat alapján, amely a nab-paclitaxel 260 mg/m2 30 perces infúzióban történő, háromhetente történő adagolását hasonlította össze a standard paclitaxel (s-paclitaxel) 175 mg/m2 3 órás infúzióban történő adagolásával. A nab-paclitaxellel javult az elsődleges végpont, az általános válaszarány (33% vs. 19%), valamint a tumor progressziójáig eltelt medián idő (23 vs. 16,9 hét; 1. táblázat). Bár a nab-paclitaxel rövidebb infúziós időt és a premedikáció elhagyását biztosította, több 3. fokozatú perifériás szenzoros neuropátiával (PSN; 10% v 2%; P < .001), valamint hányingerrel és hasmenéssel járt együtt.1

TÁBLA 1. táblázat. A Nab-Paclitaxel metasztatikus emlőrákban végzett kísérletek kimeneti adatai

Egy későbbi, 302 metasztatikus beteggel végzett II. fázisú vizsgálat azt sugallta, hogy a heti adagolási séma előnyösebb lehet. Ebben a vizsgálatban a 28 napos ciklus 1., 8. és 15. napján beadott nab-paclitaxel két dózisát (150 és 100 mg/m2) hasonlították össze a nab-paclitaxel (300 mg/m2) és a docetaxel (100 mg/m2) 3 hetente beadott nagyobb dózisával (1. táblázat). A vizsgáló értékelése szerint az általános válaszadási arány mindkét heti nab-paclitaxel-séma esetén javult a nab-paclitaxel vagy a docetaxel 3 hetente történő adagolásához képest. A nab-paclitaxel 150 mg/m2 -es csoportjában a betegek progressziómentes túlélése is javult a docetaxelcsoportban lévő betegekéhez képest (medián 12,9 vs. 7,5 hónap).2 Ezen túlmenően a heti 150 mg/m2 -es nab-paclitaxel 150 mg/m2 -es adagolásával a medián teljes túlélés is javult a 100 mg/m2 -es adagoláshoz képest (33,8 vs. 22,2 hónap).3 Amikor azonban később egy III. fázisú vizsgálatban a heti 150 mg/m2 nab-paclitaxelt összehasonlították a heti 90 mg/m2 s-paclitaxellel és a 16 mg/m2 ixabepilonnal (mindegyiket bevacizumabbal együtt adták), a nab-paclitaxel nem bizonyult jobbnak a heti s-paclitaxelnél (progressziómentes túlélés, 9,3 vs. 11 hónap), és nagyobb toxicitással járt.4 Ennek eredményeként a nab-paclitaxelnek korlátozott haszna volt az áttétes kezelésben.

A neoadjuváns kezelésben két randomizált, III. fázisú vizsgálatban hasonlították össze a nab-paclitaxelt az s-paclitaxellel a hagyományos szekvenciális taxán-antraciklin sémák részeként5,6. A GeparSepto vizsgálatban (GBG 69) 1229, nagy kockázatú, cT1 vagy cT2-T4 primer emlőrákban szenvedő nőt osztottak be véletlenszerűen ab-paclitaxel vagy s-paclitaxel négy ciklusban, az 1., 8. és 15. napon 21 naponként, majd epirubicin és ciklofoszfamid négy cikluson keresztül (2. táblázat). Egy tervezett időközi biztonsági elemzés alapján a nab-paclitaxel 150 mg/m2 kezdő dózisát 125 mg/m2 -re csökkentették a PSN elfogadhatatlan aránya és a kezelés megszakításai miatt. A humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2)-pozitív daganatos betegek a kemoterápiával egyidejűleg trastuzumabot és pertuzumabot kaptak, majd a műtét után trastuzumabot, hogy a HER2-irányított terápia egy éve teljes legyen. A GeparSepto első jelentésében a patológiai teljes válasz (pCR) a nab-paclitaxel hatására nőtt (38,4% v 29,0%), és ez a hatás a kezdő dóziscsökkentés után is megmaradt. A feltáró alcsoport-elemzések azt mutatták, hogy a pCR javulása a tripla-negatív altípusban szenvedő betegekre korlátozódott: ebben a csoportban a nab-paclitaxel abszolút értékben 22%-kal növelte a pCR-t az s-paclitaxelhez képest (48% v 26%). Bár a HER2-pozitív tumoros betegeknél a pCR százalékos aránya összességében magasabb volt (62% vs. 54%), a különbségek statisztikailag nem voltak szignifikánsak (P = .13).5 Összességében ezek a kezdeti eredmények a nab-paclitaxel lehetséges szerepére utaltak a korai stádiumú tripla-negatív emlőrákban (TNBC).

2. TÁBLÁZAT. A neoadjuváns Nab-paclitaxellel végzett vizsgálatok pCR-adatai korai emlőrákban

A másik III. fázisú vizsgálat kezdeti eredményei azonban nem bizonyították a pCR javulását TNBC-s betegeknél. Az ETNA (Evaluating Treatment with Neoadjuvant Abraxane) vizsgálatban 695, legalább cT2-es betegségben szenvedő nőt véletlenszerűen osztottak be négy ciklus nab-paclitaxel 125 mg/m2 vagy s-paclitaxel 90 mg/m2 1., 8. és 15. napon 28 naponként, amelyet az orvosok által választott antraciklin-kezelés követett (2. táblázat). Ez a vizsgálat, amely a HER2-negatív betegségben szenvedő betegekre korlátozódott, nem mutatott szignifikáns különbséget a pCR tekintetében a két csoport között (22,5% vs. 18,6%). A várakozásoknak megfelelően a pCR százalékos aránya magasabb volt a 219 TNBC-s betegnél, de mindkét ágban hasonló volt (41,3% v 37,7%).6 Szerencsére mindkét vizsgálat lehetővé tette a hosszú távú eredmények későbbi értékelését, ami szükséges a nab-paclitaxel szerepének végső meghatározásához a neoadjuváns kezelésben.

Mivel a GeparSepto-t úgy tervezték, hogy a vizsgálatba bevont altípusok között a pCR szerény, 33%-ról 41%-ra történő célzott növekedését mutassa ki, a vizsgálat viszonylag nagy mintaszámmal rendelkezett, ami lehetővé tette az invazív betegségmentes túlélés (iDFS) megfelelő teljesítményű elemzését és a patológiai válaszstátusz és az iDFS korrelációját.5 A szerkesztőségi cikket kísérő cikkben Untch és munkatársai7 bemutatják a GeparSepto tervezett iDFS-elemzését, amelyet akkor kellett volna elvégezni, amikor körülbelül 248 iDFS-esemény történt; ez a terv 80%-os teljesítményt biztosított volna a 0,70-es kockázati arány (HR) kimutatásához. A 49,6 hónapos medián követési idő alatt a nab-paclitaxellel 100 eseményt jelentettek, míg az s-paclitaxellel 143-at (HR, 0,66; log-rank P = 0,0015), ami a 4 éves iDFS 7,7%-os (76,3% és 84% között) klinikailag jelentős abszolút javulásának felel meg a nab-paclitaxellel. A kezdő dózis csökkentése nem csökkentette a nab-paclitaxel iDFS-előnyét (HR a dóziscsökkentés előtt 0,65; HR a dóziscsökkentés után 0,67). A nab-paclitaxel hosszú távú előnye feltűnően egységes volt az előre meghatározott alcsoportokban. A HR 0,66 és 0,67 volt a tripla-negatív alcsoportban, illetve a hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív alcsoportban. A HER2-pozitív státuszú betegek közül a hormonreceptor-pozitív betegségben szenvedők HR értéke 0,68, a hormonreceptor-negatív betegségben szenvedőké pedig 0,50 volt. A többi másodlagos végpont (eseménymentes túlélés, DFS és távoli DFS) hasonló következetes eredményeket hozott. Bár számszerűen kevesebb halálesetet jelentettek a nab-paclitaxel karban (63 v 74), az általános túlélésben nem volt statisztikailag szignifikáns különbség (HR, 0,82; log-rank P = .2603).7

A vártaknak megfelelően lényegesen kevesebb pCR státuszú betegnél volt iDFS-esemény, mint a reziduális betegséggel rendelkezőknél (8,9% v 25,6%). Érdekes, hogy bár minimális különbségek voltak az iDFS-ben a paclitaxel formulája szerint a pCR-es betegeknél (HR, 0,86; log-rank P = .658), a nab-paclitaxel kohorszban lényegesen kevesebb iDFS-esemény volt a nem pCR státuszú betegek között (HR, 0,67; log-rank P = .015), ami arra utal, hogy a reziduális betegséggel rendelkező betegek nagyobb előnyben részesültek a nab-paclitaxelből, mint az s-paclitaxelből. Az alcsoport-elemzésekben a TNBC-s betegeknél, akiknél statisztikailag szignifikánsan javult a pCR, az iDFS is javult, ami alátámasztja a pCR lehetséges helyettesítő hatását a hosszú távú kimenetelre ebben a populációban. Az iDFS-események kockázatának hasonló csökkenését mutatták ki azonban a többi altípusban is, amelyekben a pCR szignifikáns növekedése nem volt kimutatható.7 Így a pCR jelentős növekedésének elmaradása nem biztos, hogy megfelelő mérőszám a “no-go” döntésekhez a korai emlőrák új hatóanyagainak kifejlesztése során.

Az altípusok közötti nyilvánvaló előnyök miatt fontos figyelembe venni a nab-paclitaxel 125 mg/m2 dózisának biztonsági adatait az s-paclitaxelhez képest, különös tekintettel a PSN-re, a heti paclitaxel adásával kapcsolatos legproblémásabb toxicitásra. 2017-ben közzétették a GeparSepto toxicitási adatainak részletes elemzését, valamint a nab-paclitaxel kohorsz esetében alkalmazott, a módosítás utáni dózismódosítási kritériumokat, amelyek a 2. fokozatú PSN esetén legalább 1 héttel késleltették a terápiát, a későbbi dózisokat 100 mg/m2-re csökkentették, és a beadási ütemezést 4 hétből 3 hétre módosították. A nab-paclitaxelt leállították, ha a PSN 3 héten belül nem változott 1. fokozatúvá, és minden 3. vagy 4. fokozatú PSN esetén abbahagyták.8 Amikor ezeket a kritériumokat alkalmazták, a 125 mg/m2 nab-paclitaxel kezdő dózis még mindig az s-paclitaxel csoportban jelentett 2. fokozatú PSN közel kétszeres gyakoriságával (30,9% vs. 16,1%) és a 3. vagy 4. fokozatú PSN közel háromszoros gyakoriságával (8,3% vs. 2,7%) járt együtt. Bár a 2-4. fokozatú PSN-ről az 1. fokozatú PSN-re való javulás medián ideje mindkét csoportban hasonló volt (6 v 7 hét), a tartósan fennálló 1. fokozatú PSN még mindig problémát jelent a túlélők számára.7

A PSN növekedése ellenére a GeparSepto során jelentett jelentős és következetes iDFS javulás miatt meg kell vizsgálni az eredmények klinikai hatását a jelenlegi neoadjuváns kezelésekre a vizsgálatba bevont magasabb kockázatú populációkban. A trastuzumab együttes adásával kezelt HER2-pozitív kohorszok jobb kimenetelűek voltak, mint HER2-negatív társaik. A nab-paclitaxelt az s-paclitaxellel szemben kapó betegeknél a hormonreceptor-pozitív kohorszban 4%-os (88,6% vs. 92,5%), a hormonreceptor-negatív kohorszban 8%-os (81,7% vs. 89,6%) abszolút javulás volt az iDFS 4 éves javulásában.7 A KATHERINE vizsgálat nemrégiben kimutatta, hogy az adjuváns trastuzumab emtansine (T-DM1) jelentős előnyt jelentett az iDFS-események csökkentésében (nem-stratifikált HR, 0,50; P < .001) a HER2-pozitív emlőrákban szenvedő és a neoadjuváns terápia után reziduális invazív rákos betegeknél.9 A neoadjuváns nab-paclitaxel 125 mg/m2 okozta tartós PSN kizárhatja a T-DM1 adását, vagy felgyorsíthatja a 2. fokozatú PSN kialakulását a T-DM1-gyel, ami csökkentett expozíciót vagy korai abbahagyást eredményezne. Emiatt a nab-paclitaxel klinikai haszna a HER2-pozitív emlőrák jelenlegi kezelésében korlátozottnak tűnik.

A HER2-negatív populációban azonban a 4 éves iDFS 9%-os, klinikailag jelentős abszolút javulása a hormonreceptor-státusztól függetlenül (69,7% v 78,8% hormonreceptor-negatív státuszban és 72,1% v 81,1% hormonreceptor-pozitív státuszban) indokolja a nab-paclitaxel megfontolását. A TNBC esetében a neoadjuváns terápia komponenseként alkalmazott karboplatin megoldatlan kérdése zavaró tényező. A GeparSixto,10 a Cancer and Leukemia Group B 40603,11 és a BrighTNess12 vizsgálatok következetesen kimutatták a pCR jelentős növekedését a karboplatin s-paclitaxelhez való hozzáadásával, de a hosszú távú eredmények javulását a karboplatin hozzáadásával még nem sikerült egyértelműen bizonyítani. A Brightness-ből származó toxikológiai adatok figyelemre méltóak voltak az antraciklin komponens beadása során jelentett PSN csökkent aránya tekintetében, miután a karboplatint hozzáadták az s-paclitaxelhez, ami arra utal, hogy a Brightness kezelési algoritmus alkalmazásával a pCR arányának növekedése a PSN növekedése nélkül is elérhető. A hosszú távú GeparSepto adatok alapján azoknak az orvosoknak, akik a TNBC esetében a karboplatint a meggyőző hosszú távú hatékonysági adatok hiánya miatt nem építik be a kezelésbe, meg kell fontolniuk a nab-paclitaxelt az s-paclitaxel alternatívájaként. Hasonlóképpen, a magasabb kockázatú, hormonreceptor-pozitív betegségben szenvedő betegek, akik megfelelnek a GeparSepto alkalmassági kritériumainak, szintén szóba jöhetnek a nab-paclitaxel s-paclitaxel helyettesítésére.

Nemrégiben az ASCO 2019-en az ETNA vizsgálók arról számoltak be, hogy az 5 éves EFS másodlagos végpontja statisztikailag nem különbözött szignifikánsan a neoadjuváns nab-paclitaxel és az s-paclitaxel között.13 Mindazonáltal a GeparSepto vizsgálatban alkalmazott dózissal és ütemezéssel kimutatott robusztus és klinikailag jelentős javulás az iDFS-ben továbbra is indokolhatja a nab-paclitaxel s-paclitaxel helyettesítésének megfontolását a magasabb kockázatú HER2-negatív emlőrákban szenvedő betegek neoadjuváns terápiájában.

© 2019 by American Society of Clinical Oncology