A 16. század utolsó felében számos daimyō elég erős lett ahhoz, hogy az Ashikaga-sógunátust a saját javukra manipulálja, vagy teljesen megdöntse. Az egyik kísérletet a bakufu (a sógunátus japán megnevezése) megdöntésére 1560-ban Imagawa Yoshimoto tette meg, akinek a főváros felé tartó menetelése az okehazamai csatában Oda Nobunaga keze által gyalázatos véget ért. 1562-ben a Nobunaga területétől keletre szomszédos Tokugawa-klán függetlenítette magát az Imagawa-klántól, és szövetkezett Nobunagával. Nobunaga területének keleti részét ez a szövetség nem szállta meg. Nobunaga ezután nyugatra vonultatta a seregét. 1565-ben a Matsunaga és a Miyoshi klánok szövetsége puccskísérletet hajtott végre Ashikaga Yoshiteru, a 13. Ashikaga shōgun meggyilkolásával. A belső viszálykodás azonban megakadályozta őket abban, hogy gyorsan cselekedjenek a hatalmi igényük legitimálása érdekében, és csak 1568-ban sikerült beiktatniuk Yoshiteru unokatestvérét, Ashikaga Yoshihide-ot a következő shōgunná. A Kiotóba való bejutás és a császári udvar elismerésének elmaradása azonban kétségessé tette az utódlást, és a bakufu csatlósainak egy csoportja Hosokawa Fujitaka vezetésével tárgyalásokat folytatott Nobunagával, hogy támogatást szerezzen Yoshiteru öccsének, Yoshiakinak.

Nobunaga, aki éveken át készült egy ilyen lehetőségre azzal, hogy szövetséget kötött az Azai klánnal az északi Ōmi tartományban, majd meghódította a szomszédos Mino tartományt, most Kiotó felé vonult. Miután legyőzte a Rokkaku klánt Ōmi tartomány déli részén, Nobunaga kapitulációra kényszerítette a Matsunagákat, a Miyoshikat pedig arra, hogy visszavonuljanak Settsuba. Ezután bevonult a fővárosba, ahol sikeresen kivívta a császár elismerését Yoshiaki számára, aki a 15. és utolsó Ashikaga shōgun lett.

Nobunagának azonban nem állt szándékában a Muromachi bakufu szolgálatába állni, ehelyett figyelmét most a Kinai régió szorosabbra fűzésére fordította. A rivális daimyók, hajthatatlan buddhista szerzetesek és ellenséges kereskedők formájában jelentkező ellenállást gyorsan és kíméletlenül felszámolta, és Nobunaga hamarosan könyörtelen, kérlelhetetlen ellenfélként szerzett magának hírnevet. Politikai és katonai lépéseinek támogatására gazdasági reformot vezetett be, megszüntetve a kereskedelem akadályait azáltal, hogy érvénytelenítette a szentélyek és céhek hagyományos monopóliumait, és a rakuichi-rakuza néven ismert szabad piacok bevezetésével előmozdította a kezdeményezést.

A frissen beiktatott shōgun Ashikaga Yoshiaki is rendkívül óvatos volt hatalmas névleges csatlósával, Nobunagával szemben, és azonnal összeesküvést kezdett ellene az Oda birodalommal szomszédos szinte minden daimyō széles körű szövetségének létrehozásával. Ebbe beletartozott Oda közeli szövetségese és sógora, Azai Nagamasa, a nagyhatalmú Takeda Shingen, valamint a Kiotó melletti Hiei hegyen lévő Tendai buddhista szerzetesi központ szerzetes harcosai (akik ennek a háborúnak az első jelentős áldozatai lettek, mivel Nobunaga teljesen elpusztította őket).

Amíg az Oda serege minden sarkon harcokba keveredett, Takeda Shingen vezette az akkor már széles körben Japán legerősebbnek tartott seregét, és az Oda hazai bázisa, Owari felé vonult, útközben a mikatagaharai csatában könnyedén szétzúzta Nobunaga fiatal szövetségesét és későbbi shōgunját, Tokugawa Ieyasut.

Amikor azonban a Takeda sereg az Oda-Tokugawa szövetség megsemmisítésének küszöbén állt, Takeda Shingen rejtélyes körülmények között hirtelen elpusztult. (Halálára többféle feltevés is született, köztük a mesterlövész általi harctéri halál, a nindzsa-gyilkosság és a gyomorrák). Miután hirtelen elvesztették vezetőjüket, a Takeda sereg gyorsan visszavonult a Kai tartományban lévő bázisukra, és Nobunagát megmentették a pusztulás széléről.

Takeda Shingen 1573 elején bekövetkezett halálával az Ashikaga Yoshiaki által létrehozott “Oda-ellenes szövetség” gyorsan összeomlott, mivel Nobunaga gyors egymásutánban megsemmisítette az Asakura klán és az Azai klán szövetségét, amely az északi szárnyát fenyegette, és nem sokkal később magát a shōgunt is kiűzte Kiotóból.

Singen halála után is maradt néhány daimyō, akik elég erősek voltak ahhoz, hogy ellenálljanak Nobunagának, de egyikük sem helyezkedett el elég közel Kiotóhoz ahhoz, hogy politikailag fenyegetést jelentsen, és úgy tűnt, hogy az egyesülés az Oda zászlaja alatt csak idő kérdése.

Nobunaga ellenségei nemcsak más daimyō-k voltak, hanem a buddhizmus egy Jōdo Shinshū szektájának követői is, akik az Ikkō-ikkihez jártak, és akiket Kennyo vezetett. Kitartott, bár Nobunaga tíz éven át folyamatosan támadta az erődjét. Nobunaga a tizenegyedik évben kiűzte Kennyót, de egy Kennyo által okozott lázadás miatt Nobunaga területe viselte a károk nagy részét. Ezt a hosszú háborút Ishiyama Hongan-ji háborúnak nevezték.

Nobunagát nagyon érdekelték az idegen kultúrák, különösen a nyugat-európaiak. A nyugati keresztény kultúra jelentős részét európai misszionáriusok hozták be Japánba. Ebből a kitettségből Japán új élelmiszereket, új rajzolási módszert, csillagászatot, földrajzot, orvostudományt és új nyomdatechnikát kapott. A legkritikusabb, hogy az Európával folytatott kereskedelem új fegyverekkel látta el Nobunaga seregeit, köztük a matchlock puskával vagy arquebusszal.

Nobunaga úgy döntött, hogy csökkenti a buddhista kolostorok hatalmát, és védelmet biztosított a kereszténységnek, bár ő maga soha nem tért át a kereszténységre. Sok buddhista papot lemészároltatott, akik ellenálltak neki, és felgyújtotta megerősített templomaikat.

Az európai kereskedők és katolikus misszionáriusok (Alessandro Valignano, Luís Fróis, Gnecchi-Soldo Organtino és számos misszionárius) tevékenysége Japánban, nem kevésbé a tengerentúli japán vállalkozások, kozmopolita ízt adott a korszaknak.

Az 1576 és 1579 közötti időszakban Nobunaga a Biwa-tó partján, Azuchinál felépítette Azuchi várát, egy pompás, hétemeletes kastélyt, amelyet nem egyszerűen bevehetetlen katonai erődítménynek szánt, hanem pompás rezidenciának is, amely az egyesülés szimbólumaként állt volna.

Mivel biztosította uralmát a Kinai régióban, Nobunaga már elég erős volt ahhoz, hogy tábornokait megbízza a peremvidéki tartományok leigázásával. Shibata Katsuie az Uesugi klán meghódítását kapta Etchūban, Takigawa Kazumasu szembeszállt Shinano tartományával, amelyet Shingen Takeda Katsuyori fia, Takeda Katsuyori kormányoz, Hashiba Hideyoshi pedig azt a félelmetes feladatot kapta, hogy szembenézzen a Mōri klánnal a nyugati Honshū Chūgoku régiójában.

1575-ben Nobunaga jelentős győzelmet aratott a Takeda klán felett a Nagashino-i csatában. A Takeda szamurájlovasságának erős hírneve ellenére Oda Nobunaga felkarolta az arquebus viszonylag új technológiáját, és megsemmisítő vereséget mért rá. Ennek a csatának az öröksége a hagyományos japán hadviselés teljes átalakítását kényszerítette ki.

1582-ben, egy elhúzódó hadjárat után Hideyoshi Nobunaga segítségét kérte a szívós ellenállás legyőzéséhez. Nobunagát, aki nyugat felé tartva csak egy kis létszámú őrséggel megállt Kiotóban, megtámadta egyik elégedetlen tábornoka, Akechi Mitsuhide, és öngyilkos lett.