Az agy a gerincesek komplex szerve, amely egyetlen specializált sejtből, úgynevezett neuronokból áll. A neuronok szinapszisokkal kapcsolódnak egymáshoz, összetett kapcsolathálózatot alkotva. A neuronok közötti kapcsolatok jelimpulzusokat közvetítenek, amelyek információt hordoznak . Az agy aktivitása többnyire ennek a kapcsolatrendszernek köszönhető.

A legújabb tanulmányok független módon kimutatták, hogy szigorú kapcsolat van a kapcsolatrendszer, az agy működése és a neurológiai betegségek kialakulása és a kapcsolatok mechanizmusának változása között az egészséges emberekhez képest . Például az Alzheimer-kórban csökkent konnektivitást és hippokampusz-változásokat észleltek , a Parkinson-kórhoz megváltozott konnektivitás társul , vagy szorongásos zavarban megnövekedett konnektivitást és amygdala-változásokat találtak.

Az agyi elemek és kapcsolataik teljes rendszerének modellezése és elemzése iránti érdeklődés vezetett az úgynevezett konnektomika, azaz az elemek és kölcsönhatások halmazaként említett konnektom tanulmányozásának bevezetéséhez. A konnektomika az agy vizsgálatának modern technológiáin alapul, amelyek képesek egyfajta képet alkotni a betegek agyi kapcsolatairól . A konnektomot különböző nagyítással lehet elemezni, például egyes összetevőkre, azaz neuronokra és axonokra összpontosítva, vagy régiókba csoportosítva. Általában az egyes komponensek elemzését anatómiai konnektivitásnak, míg a régiók elemzését funkcionális konnektivitásnak nevezik, mivel a régiók általában különböző funkciókat látnak el.

A konnektomokra vonatkozó információk kinyerésének egyik fő forrása a mágneses rezonancia képalkotás (MRI) . Egy tipikus MRI-kísérlet anatómiai és funkcionális információkat is tartalmazó képsorozatot készít. Az elsőt az agykérgi régiók közötti axonális rostok alkotják, a második a funkcionális konnektivitásról, azaz az érdeklődésre számot tartó régió (ROI) aktivációjáról nyújt információt. Az ilyen elemzést gyakran diffúziós tenzoros képalkotás (DTI) segítségével végzik, amely a diffúzió-súlyozott mágneses rezonancia képalkotás (DWI vagy DW-MRI) egy speciális változata, és a DTI-t széles körben használták az agy fehérállomány-traktográfia feltérképezésére a molekulák diffúziós mintázatának elemzésén keresztül az idegi axonok kötegeiben. Az anatómiai konnektivitási struktúrákat elsősorban a traktográfiás algoritmusok DTI-adatokra történő alkalmazásával vezetik le. A funkcionális konnektivitási adatok funkcionális mágneses rezonancia képalkotásból (fMRI) származnak. Az fMRI-felvételek az agy adott pillanatban aktív régióit mutatják a vér oxigénfogyasztási szintje alapján. A kapott hálózatokat funkcionális hálózatoknak nevezzük. E két technika együttes alkalmazásával határozzák meg az emberi agy konnektomjának szerkezetét az 1. ábrán látható módon.

Kísérleti adatokból reprezentatív hálózat építése: példa a munkafolyamatra. Diffúziós vagy funkcionális MRI-felvételeket veszünk egy alanyról az elvégzendő vizsgálatnak megfelelően. Az MRI-felvételek alapján a megfelelő módszer kiválasztásával teljes agyi parcellázást végeznek. A parcellázott teljes agyból kiindulva elvégezzük a kapcsolatok számítását, és súlyozott szomszédsági mátrixot építünk. Ezután az adekvencia-mátrix súlyait binarizálják. Végül megkapjuk az eredményül kapott agyi hálózatot

Amikor megkaptuk, a konnektomikus adatokat egy megfelelő modellbe kell integrálni. Az ilyen adatok egyik leggyakrabban használt reprezentációját a gráfelmélet adja, amelynek modelljeit különböző megközelítések használták a klinikailag releváns információk kinyerésére . A gráfelmélet biztosítja az ilyen adatok egyetlen hálózati modellben történő modellezésének lehetőségét, majd az összes jellemző néhány mértékegységben történő összegzését, ami lehetővé teszi a teljes hálózat és az egyes hálózati elemek szerveződésének megértését.

Eltérően más típusú hálózatoktól, a konnektomok gráfokkal történő modellezése nyitott kutatási terület, mivel számos lehetőség van a csomópontok és élek meghatározására, ami különböző léptékű nézeteknek felel meg. Például a csomópontok ábrázolhatják a neuronokat, az élek pedig az axonokat. Itt az érdeklődési terület (ROI) mint csomópontok, és a funkcionális vagy anatómiai kapcsolatok mint élek ábrázolására összpontosítunk. Az ilyen hálózatokon alkalmazott kutatásoknak három fő kategóriája létezik: (i) az MRI-felvételekből kiinduló gráfok rekonstrukciójának javítása, (ii) a hálózatok szerkezetének azonosítása (azaz az agyi hálózatok szerveződésének alapjául szolgáló elméleti modell), (iii) a releváns modulok azonosítása, amelyek felhasználhatók az agyi funkciók és azok betegség esetén bekövetkező változásainak megértéséhez (pl. a betegségek korai felismeréséhez). Az első és a harmadik probléma szigorúan a gráfok összehasonlítására szolgáló keretrendszer meghatározására támaszkodik.

Az első problémát tekintve például meg kell jegyezni, hogy minden MRI-kísérlet egy sor képet készít (akár alanyon belüli, akár alanyok közötti), amelyeket egy térbeli tartományba kell illeszteni. Funkcionális és strukturális képek használata esetén a koregisztráció a funkcionális és strukturális képek összehangolásának folyamata a funkcionális információk anatómiai térbe történő leképezése érdekében. Ily módon minden régió egy hálózat egy csomópontjának felel meg egy atlasz segítségével, amely anatómiailag értelmes régiókat határoz meg.

Egy ilyen megközelítés azonban jelentős pontatlanságokhoz vezethet abnormális anatómia (pl. betegségek jelenlétében) és korai agyfejlődés (pl. gyermek agyában) esetén. E probléma megoldására a közelmúltban javasolták az atlaszmentes parcellázás alkalmazását, valamint az egyéni konnektomok csak a hálózati térben történő felépítését és összehasonlítását. A szerzők az atlaszmentes parcellázást a legfinomabb parcellázásként végzik, amely még mindig összekapcsolja az egész agyat, és nem hagy elszigetelt csomópontokat. Ezután az alanyokat homogén csoportokba csoportosítják, és az NA-t minden egyes csoporton belül végzik el. Az összegzett hálózatot megkapják, és leképezik egy “referenciaagy” anatómiájára.”

Ez a munka bemutatja, hogy a NA felhasználható az atlaszmentes parcellázási munkafolyamatban, és a kutatóközösség számára kihívást jelent a különböző NA-algoritmusok teljesítményének szisztematikus vizsgálata, mivel a különböző NA-megközelítéseket széles körben alkalmazzák a molekuláris biológiai elemzésben, de ezeket még nem vizsgálták az MRI-konnektomikával kapcsolatban.

A biológiai hálózatok összehangolásának technikái két kategóriába sorolhatók: (i) a lokális hálózati összehangolás viszonylag kicsi, hasonló alhálózatokat keres, amelyek valószínűleg konzervált funkcionális struktúrákat képviselnek, (ii) a globális hálózati összehangolás a teljes bemeneti hálózatok legjobb szuperpozícióját keresi. Ezek a megközelítések azonban nem alkalmazhatók könnyen a konnektom összehangolási problémára. Ennek oka az összehangolás módszertanának alapjául szolgáló stratégiával függ össze. Például a fehérje kölcsönhatási hálózatok (PIN) összehangolására széles körben használt helyi hálózati összehangolók bemenetként két hálózatot és a kezdeti összehangolási gráf felépítéséhez használt magcsomópontok listáját veszik (az összehangolási gráf felépítésének teljes részleteit lásd). Ezeket a kezdeti csomópontokat biológiai megfontolások alapján választják ki, például a PIN-ek csomópontjai közötti homológiai kapcsolatok alapján. Mivel az agyi hálózatok csomópontjai ROI-kat képviselnek, a homológiainformáció a konnektom hálózatok esetében nem szerezhető meg, és ekkor a lokális igazítás nem alkalmazható.

A jelen dolgozatban hat létező, a technika jelenlegi állása szerinti globális igazítási algoritmust választottunk ki, és ezeket az igazítókat diffúziós MRI-eredetű agyi hálózatokon teszteltük. Az itt tesztelt algoritmusok a MAGNA++ , NETAL , GHOST , GEDEVO , WAVE , Natalie2.0 . Az algoritmusokat a diffúziós MRI-eredetű agyi hálózatok közötti igazítások létrehozására alkalmaztuk. Az illesztések felépítése után összehasonlítottuk ezen algoritmusok teljesítményét és értékeltük ennek robusztusságát.

Agyi parcellázás

Az agyhálózat elemzésének és makroszkopikus feltérképezésének lényeges lépése az agy nagyméretű régiókra való felosztása, más néven “parcellázási folyamat”. Az agy parcellázása az agy makroszkopikus, homogén és nem átfedő régiókra való felosztásából áll, tekintettel az általában mágneses rezonancia képalkotáson (MRI) alapuló technikák által szolgáltatott információkra . Az MRI különösen lehetővé tette, hogy információt nyerjünk az anatómiai összekapcsolhatóságról, a funkcionális összekapcsolhatóságról vagy a feladattal kapcsolatos aktivációról. Különböző bizonyítékok azt mutatják, hogy az agy homogén régióra való felosztása messze van a meghatározástól, valamint az élek meghatározásától és azok elhelyezésétől. A parcellázáson alapuló konnektom grafikus ábrázolásában a grafikon csomópontjai egy-egy agyi régiónak, az élek pedig az e régiók közötti strukturális vagy funkcionális kapcsolatoknak felelnek meg. Viszonylagos egyszerűsége ellenére a gráfelmélet alkalmazása a konnektomok tanulmányozására néhány különleges kihívást jelent a csomópontok és élek értelmes meghatározásával kapcsolatban. Egy ideális modellnek a valódi alrendszereket (mint csomópontokat) és a valódi kapcsolatokat (mint éleket) kell ábrázolnia. Azonban, ahogyan azt a következőkben mélyrehatóan megvizsgáltuk, nincs egyértelmű bizonyíték mind a csomópontok, mind az élek optimális meghatározására. Például egy ideális csomópontdefiníciónak úgy kell csoportosítania a neuronok halmazát, hogy maximalizálja a funkcionális homogenitást a csomópontokon belül, és maximalizálja a funkcionális heterogenitást a különböző csomópontok között. Ezenkívül figyelembe kell vennie a csomópontok közötti térbeli (és remélhetőleg időbeli) kapcsolatot. A definíció mellett az élek reprezentációja is nyitott kihívás jelenleg, és ez a feladat összefügg a mért konnektivitás típusával és az annak számszerűsítésére használt módszerrel. Mint fentebb említettük, az agyi konnektivitás az agyi szervezet különböző aspektusaira utalhat, beleértve (i) a diffúziós képalkotásból levezetett, kérgi és szubkérgi régiókat összekötő axonális rostokból álló anatómiai konnektivitást (lásd az ábrát. 2. ábra (1)), és (ii) a funkcionális konnektivitás, amelyet a vér oxigénszintjétől függő (BOLD) jel megfigyelt statisztikai korrelációjaként határoznak meg az agyi régiók között.

Az (1) élek és (2) csomópontok meghatározása atlaszmentes véletlenszerű parcellázással, diffúziós MRI és traktográfia segítségével. Az első dobozban az élek rekonstrukcióját közöljük, míg a második dobozban a kétféle teljes agyi parcellázást mutatjuk be újszülöttek, 6 hónapos alanyok és felnőttek esetében. Az első kérgi parcellázást úgy végezzük, hogy az egyenlő területű csomópontok számát 95-re állítjuk. A második agykérgi parcellázást úgy végezzük, hogy az egyenlő területű csomópontok számát 1000-re állítjuk. Ez utóbbin zölddel kiemelt

Azaz, a parcellázási séma megválasztása jelentős hatással van a későbbi elemzésre. Jelenleg három parcellázáson alapuló konnektom-megközelítés létezik:

1. Az agy parcellázása előre meghatározott anatómiai sablonok felhasználásával. Ez a megközelítés az MRI-ből származó strukturális képek Brodmann-területeken alapuló anatómiai atlaszra történő regisztrálásából áll . Ily módon az egész agyat a sablonok különböző címkés régióinak megfelelően címkézett régiókra osztják;

2. Agyparcellázás véletlenszerűen generált sablonok felhasználásával . A véletlenszerű parcellázáshoz különböző algoritmusokat alkalmaznak a nagyjából azonos méretű parcellák előállításához. Így a generált sablonokat megközelítőleg egyforma méretű agyi régiók jellemzik az anatómiai torzítások elkerülése érdekében;

3. Konnektivitás-alapú parcellázás, amelynek célja az agyi régiók lehatárolása a strukturális vagy funkcionális konnektivitási minták hasonlóságainak elemzésével. Azon az elképzelésen alapul, hogy a hasonló konnektivitási profillal rendelkező régiók ugyanolyan analóg funkcionális szerepekben vesznek részt, a konnektivitás-alapú parcellázás a kis magterületeket a hasonló konnektivitási profillal rendelkező magterületek klaszterezésével funkcionálisan homogén agyi régiók legnagyobb gyűjteményévé partícionálja.

Mindegyik módszer azonban bizonyos buktatókkal jár. Például a vizsgált alany agyának regisztrálása egy általános, meghatározott Brodmann-területekkel rendelkező agyhoz felveti a leképezés pontosságának kérdését. A legtöbb esetben ugyanis az eredetileg az agyi régiók közötti citoarchitekturális különbségek alapján meghatározott Brodmann-területek határai nem egyeznek meg az elemzett agykérgi felszínnel.

Ezt a megközelítést korlátozza az alanyok közötti variabilitás, és különösen az agyi érés összefüggésében lehet problémás. Továbbá bebizonyosodott, hogy az agy előre meghatározott anatómiai sablonokkal történő parcellázása nyilvánvaló torzítások bevezetésével negatívan befolyásolhatja az összes későbbi elemzést . Ebben a tanulmányban az egyes alanyok csomópontjainak véletlenszerű, atlaszmentes meghatározására összpontosítunk (lásd a 2. ábra (2)), ami lehetővé teheti az agy teljes mértékben hálózatvezérelt vizsgálatát és a különböző alanyok és potenciálisan fajok agyainak összehasonlítását .

Globális hálózati összehangolási algoritmusok

Az atlaszmentes hálózatok közötti pontos csomópont-leképezés azonosítása jelentős részleteket nyújthat az agyak vagy az alanycsoportok szerkezetének összehasonlítására, például az egészséges és a beteg alanyok között. A biológiai területeken számos különböző hálózati illesztési módszert javasoltak .

Formálisan egy G gráf a következőképpen definiált: G={V,E}, ahol V a csomópontok véges halmaza, E pedig az élek véges halmaza. Legyen G 1={V 1,E 1} és G 2={V 2,E 2} két gráf, ahol V 1,2 a csomópontok halmaza és E 1,2 az élek halmaza, a gráfillesztés az a leképezés a bemeneti hálózatok csomópontjai között, amely maximalizálja a leképezett entitások közötti hasonlóságot. Elméleti szempontból a gráfillesztési probléma abból áll, hogy olyan f:V 1→V 2 illesztési függvényt (vagy leképezést) kell találni, amely maximalizál egy Q költségfüggvényt. A gráfok közötti hasonlóságot a Q(G 1,G 2,f) költségfüggvény határozza meg, amelyet az illesztés minőségének is neveznek.

Legyen f egy illesztés két gráf, G 1 és G 2 között, adott egy u csomópont a G 1-ből, f(u) a G 2 azon csomópontjainak halmaza, amelyek f szerint u-hoz illeszkednek. A Q kifejezi a két bemeneti gráf közötti hasonlóságot egy adott f igazítás tekintetében, és a Q megfogalmazása erősen befolyásolja a leképezési stratégiát.

Léteznek a Q különböző megfogalmazásai, amelyek a következő osztályokba sorolhatók:

Topológiai hasonlóság: A gráfok összehangolása csak az élek topológiájának figyelembevételével történik, így a tökéletes összehangolás akkor érhető el, ha a bemeneti gráfok izomorfok.

A költségfüggvényt általában úgy definiáljuk, mint az f által megőrzött élek számát a forráshálózat (G 1) összes éleinek számához viszonyítva, amit élhelyességnek (EC) is neveznek. Ezért az EC nem veszi figyelembe a célhálózatot (G 2).

Egy másik tipikus mérőszám az indukált konzervált struktúra, ICS . Legyen D a G 2 alhálózatában a G 1 csomópontjaihoz igazított G 2 csomópontjain indukált élek száma, f ICS-je az f által konzervált élek számának és D-nek az aránya.

ahol D az |E(G 2)|.

Az ICS azonban kudarcot vall a kisebb hálózatban a rosszul illeszkedő élek büntetésében, mert figyelembe veszi a célhálózatot.

Végül a szimmetrikus szubstruktúra pontszám, S 3, figyelembe veszi a két hálózat átfedése által létrehozott összetett gráf egyedi éleit.

Az S 3 bizonyítottan jobb, mint a meglévő mértékek, mivel mind a ritka gráfterületekről a sűrű gráfterületekhez, mind a sűrű gráfterületekről a ritka gráfterületekhez való igazításokat bünteti.

Csomóponthasonlóság: Ez a függvény a leképezett csomópontok közötti hasonlóságot veszi figyelembe. Az igazított gráfok csomópontjai többé-kevésbé hasonlóak lehetnek egymáshoz. Így az igazításnak az egyik gráf minden egyes csomópontját a másik gráf leghasonlóbb csomópontjához kell igazítania, adott egy csomópont-hasonlósági függvény, s(v 1,v 2)→R, v 1∈V 1, v 2∈V 2. Az átfogó cél az összehangolt csomópontokat figyelembe vevő pontszámok összegének maximalizálása.

Hibrid megközelítések: A Q néhány újabb megfogalmazása mindkét megközelítést lineáris kombinációval veszi figyelembe.

A hálózati illesztési probléma többféleképpen is megfogalmazható. Általánosságban a hálózatok összehangolását lokális összehangolásnak vagy globális összehangolásnak lehet minősíteni.

A lokális összehangolás célja, hogy több, egymástól független izomorfikus, azaz azonos gráfszerkezetű régiót találjunk a bemeneti hálózatok között, ahol minden régió más régióktól függetlenül leképezést feltételez. A stratégia a csomópontok olyan részhalmazai közötti leképezésből vagy leképezések halmazából áll, amelyek hasonlósága maximális az összes lehetséges részhalmazon. Ezek az alhálózatok konzervált kölcsönhatási mintázatoknak felelnek meg, amelyek konzervált motívumot vagy tevékenységi mintázatot képviselhetnek (szinopszisa elérhető a ). A globális illesztés célja, hogy olyan leképezést találjon, amely a bemeneti hálózatok összes csomópontját lefedi, egy hálózat minden egyes csomópontját a többi hálózat egy csomópontjához társítva, vagy a csomópontot hézagként jelölve, ha nincs lehetséges egyezés. Ez a stratégia nem veszi figyelembe a kis hasonlósági régiókat, azaz a konzervált motívumokat, hanem a hálózatok csomópontjainak teljes halmaza között próbál konzisztens leképezést találni.

Ebben a munkában hat globális illesztési algoritmust választottunk az agyi hálózatok globális illesztésének felépítéséhez. Az alábbiakban rövid fogalmi leírást adunk.

A globális igazítás egyik népszerű létező módszere a MAGNA . A MAGNA egy globális hálózati igazító, amely egy olyan igazítási populációt szimulál, amely idővel fejlődik egy genetikai algoritmus és egy függvény alkalmazásával, amely két igazítást keresztez egy jobb igazítássá. Mivel a genetikai algoritmus a legerősebb túlélésének elve által vezérelt evolúciós folyamatot szimulálja, csak azok az összehangolások maradnak fenn, amelyek a legtöbb élt megőrzik. Így a MAGNA addig halad a következő generáció felé, amíg az illesztési pontosságot nem lehet tovább optimalizálni. A közelmúltban kifejlesztették a MAGNA algoritmus MAGNA++ nevű kiterjesztését.

A második igazító a NETAL , a fehérje-fehérje kölcsönhatási hálózatokhoz széles körben használt globális igazító algoritmus. A NETAL a legjobb globális hálózati összehangolást egy mohó módszer alkalmazásával hozza létre, amely az összehangolási pontozási mátrixon alapul, amely a bemeneti hálózatok biológiai és topológiai információiból származik.

A harmadik algoritmus, a GHOST , egy globális páronkénti hálózati összehangoló, amely egy új, a helyi szomszédság topológiáján alapuló spektrális szignatúrát használ az alhálózatok közötti topológiai hasonlóság mérésére. A GHOST mögött álló ötlet az újszerű, újszerű spektrális szignatúra és a seed-and-extend eljárás kombinációjából áll az összehangolás létrehozásához.

A negyedik globális összehangoló a GEDEVO , egy újszerű eszköz a hatékony gráfok összehangolásához.

A GEDEVO módszer hátterében a Graph Edit Distance (GED) modell áll, ahol egy gráf minimális számú él beszúrásával és törlésével kerül át egy másikba. Így a GEDEVO a GED-et használja optimalizációs modellként a legjobb illesztések megtalálásához.

Az ötödik algoritmus a WAVE egy általános és újszerű illesztési stratégia, amelynek célja a csomópontok és élek megőrzésének optimalizálása az illesztés megalkotása során. A WAVE-t egy bevált csomópont költségfüggvényen felül használjuk, és egy új, jobb módszert eredményez a globális hálózati igazításhoz azáltal, hogy a hasonló csomópont költségfüggvénnyel rendelkező csomópontok között a konzervált éleknek kedvez a különböző csomópont költségfüggvénnyel rendelkezőkkel szemben.

Az utolsó algoritmus a Natalie2.0 , egy hálózati igazítási módszer, amely a hálózati igazítási problémát a kvadratikus hozzárendelési probléma általánosításának tekinti, és az egészértékű lineáris programozás technikáival oldja meg.