A szisztémás lupus erythematosus (SLE) még mindig jelentős halálozással járó betegség. Bár 5 évvel a diagnózis felállítása után a betegek 92%-a él, a prognózis 10 év múlva 82%-os, 15 év múlva 76%-os, 20 év múlva pedig csak 68%-os túlélési arányt mutat Torontóban . A túlélés javult: a torontói kohorszba 1970-1977-ben felvett betegek standardizált halálozási aránya 10,1 (95% CI 6,5-15,0), míg az 1986 és 1994 között felvetteké 3,3 (95% CI 1,8-5,7). Az USA és Európa más központjaiból származó adatok hasonlóak. Az 1980 körül publikált tanulmányok szerint a betegek 80%-a 5 évet, 60%-a pedig 10 évet élt túl. Újabb tanulmányok azt mutatták, hogy az 5 éves túlélés mára megközelíti a 90-95%-ot, és a betegek 70-85%-a éli túl a 10 évet. A legtöbb vizsgálatban a vesebetegségben szenvedő betegek prognózisa rosszabb volt, mint a vesebetegségben nem szenvedő betegeké. Mindazonáltal a túlélés javult azoknál a vesebetegeknél, akik 1976 és 1986 között jelentek meg egy brit központban (81%-os 10 éves túlélés), szemben az 1963 és 1975 között jelentkezőkkel (56%-os 10 éves túlélés) .

A leggyakoribb halálok a fertőzés volt, mind a korai, mind a késői halálozásban . Az aktív SLE a korai halálozások körülbelül egyharmadához járult hozzá, de ritkábban a késői halálozásokhoz. Az akut és krónikus érrendszeri betegséggel kapcsolatos halálokok, beleértve a hirtelen halált is, azonban gyakoribbak azoknál, akik a diagnózis felállítása után több mint 5 évvel halnak meg. A prognózis azonban többről szól, mint pusztán a halálról. Az SLE diagnózisát követő hosszabb túléléshez jelentős morbiditás társul. A lupusos betegeket gondozó orvosok többsége ismeri azokat a betegeket, akiknél az aktív betegség megszűnt, de a betegek a krónikus károsodás felhalmozódásával kapcsolatos tünetektől szenvednek . Mind az aktív betegség, mind a károsodás összefüggésbe hozható az életminőség romlásával és a csökkent funkcionális képességgel, bár más tényezők, például a beteg pszichoszociális háttere is befolyásolja a beteg betegségének megítélését . Miután javult az aktív lupus betegség terápiája, most az a kihívás, hogy megértsük és megelőzzük a betegség hosszú távú szövődményeit, akár magának a betegségnek a hatásai, akár az alkalmazott terápiák, akár társbetegségek (esetleg társult betegségmechanizmusok vagy kapcsolódó genetikai hajlam) okozzák azokat.

Krónikus károsodás

A lupusos betegek krónikus károsodását a lupus kezdete óta kialakult nem visszafordítható, klinikailag jelen lévő változásként határozzák meg. A károsodás értékelését megkönnyítette a Systemic Lupus International Co-operating Clinics and American College of Rheumatology (SLICC/ACR) károsodási index (DI) kifejlesztése . Ez a SLICC/ACR DI 39 elemet tartalmaz, amelyek 12 rendszer között oszlanak meg. Kimutatták, hogy konstruktív érvényességgel és megbízhatósággal rendelkezik, és elkülönül a betegség aktivitásától. A DI pontszáma azonban az aktív betegségben szenvedő betegeknél két, egymástól 5 év különbséggel mért időpontban jobban növekszik, mint a kevésbé aktív betegségben szenvedőknél . Kimutatták, hogy a diagnózistól számított 1 éven belüli vese- vagy tüdőkárosodás előre jelzi a dialízis vagy a diagnózistól számított 10 éven belüli halál kockázatának kitett betegeket . A korai (a diagnózistól számított 2 éven belüli) károsodással rendelkezők fokozott halálozási kockázatát a SLICC-csoport és a torontói csoport további vizsgálatai is kimutatták .

A birminghami lupus-kohorsz betegeinek mintegy 40%-ánál legalább egy károsodás kialakult. A leggyakrabban érintett rendszerek a mozgásszervi (15% beteg), a neuropszichiátriai (11% beteg) és a kardiovaszkuláris (9% beteg). A legritkábban érintett rendszerek a malignitás (3% beteg), a diabetes mellitus (3% beteg) és a korai nemi szervi elégtelenség (2% beteg) (nem publikált megfigyelések). Az áttekintés további részében a lupus e hosszú távú szövődményei közül csak hárommal foglalkozunk: az érrendszeri betegséggel (a neuropszichiátriai és a kardiovaszkuláris károsodás fő oka), a csontritkulással (a mozgásszervi károsodás potenciálisan leginkább elkerülhető eleme) és a malignitással (a lupus betegséggel és annak kezelésével vitatható összefüggésben álló károsodás).

Koronária betegség SLE betegeknél

A szív- és érrendszeri károsodás leggyakoribb formája a koszorúér betegség. Urowitz és munkatársai hívták fel erre először a figyelmet, amikor a torontói kohorszban a halálozás bimodális mintázatáról számoltak be SLE-ben, a korai, lupus okozta halálozással és a késői, myocardialis infarctus okozta halálozással. Ezt követően Petri és munkatársai arról számoltak be, hogy a Hopkins lupus kohorszában a halálozások 30%-a koszorúér-betegség miatt következett be. 1997-ben Manzi és munkatársai kimutatták, hogy a 35-44 év közötti lupuszos nőknél a szívinfarktus relatív kockázata 52,3-szorosa volt a lupusz nélküli nők kockázatának. A legmeglepőbb, hogy ebben a kohorszban az összes koszorúéresemény kétharmada 55 év alatti nőknél következett be. A közelmúltban Bruce és munkatársai megerősítették a torontói kohorszban a koszorúér-betegség kialakulásának alacsony életkorát. Azt találták, hogy a lupuszos betegeknél a szívinfarktus átlagos életkora 49 év volt, míg a helyi általános népességben a 65-74 éves korcsoportban volt a legnagyobb incidencia. A kohorszok között azonban van némi eltérés. Egy nemrégiben megjelent áttekintésében Petri 13 tanulmányt tárgyalt, amelyek szerint a koszorúér-betegség prevalenciája lupuszos betegeknél 6-54% között változott, és az ebből az állapotból eredő mortalitás 3-45% között mozgott. Ez valószínűleg az ezekben a tanulmányokban közölt különböző betegpopulációkat tükrözi. Kaliforniában a 18-44 év közötti lupuszos betegek akut szívinfarktus, pangásos szívelégtelenség és stroke miatti kórházi kezelésének kockázata több mint hétszerese a lupusz nélküli kaliforniai nőkének . Sajnos a korai érrendszeri megbetegedéseknek ezt a kockázatát még mindig nem értékelik széles körben. Tudomásom van arról, hogy az Egyesült Királyságban a baleseti osztályon dolgozó személyzet teljes kivizsgálás nélkül hazaküldte a lupusos, mellkasi fájdalommal küzdő nőket, arra hivatkozva, hogy túl fiatalok ahhoz, hogy ischaemiás szívbetegségük legyen, holott valójában akut szívinfarktusban szenvedtek a 30-as éveik végén. Ez a probléma azonban nem korlátozódik az Egyesült Királyságban élő lupuszos betegekre, mivel az USA-ban is elutasítottak már olyan nőket a sürgősségi osztályokról, akiknek nem volt lupuszos ischaemiás szívbetegségük.

A fenti tanulmányok kimutatták, hogy a koszorúér-betegség kockázati tényezői SLE-ben az idősebb életkor a diagnózis felállításakor, a betegség hosszabb időtartama, a hosszabb szteroidhasználat (különösen a nagyobb kumulatív dózis), a hiperkoleszterinémia, a magas vérnyomás, a menopauza utáni állapot, az elhízás, a cukorbetegség. Egyes tanulmányokban további kockázati tényezők közé tartozik a pericarditis, a myocarditis, az emelkedett homociszteinszint, a foszfolipid-ellenes antitestek (lupus antikoaguláns), a férfi nem és a veseelégtelenség. Úgy tűnik azonban, hogy maga a lupus betegség még mindig a legnagyobb kockázatot jelenti a koszorúér-betegség szempontjából, és ennek kiváltó oka továbbra is bizonytalan. Nagyon is lehetséges, hogy a lupus okozta többletkockázat e gyulladásos és immunrendszer által közvetített betegségnek az erekre gyakorolt specifikus hatásaihoz kapcsolódik. Nehéz azonban szétválasztani a súlyos betegség hatásait a nagy dózisú szteroidok hatásaitól, mivel ugyanazokat a betegeket mindkettő érinti.

Az SLE-betegeknél a kontrollokhoz képest szignifikánsan emelkedett összkoleszterin- és trigliceridszintet, valamint fokozott kis, aterogénebb LDL-alfrakciókat mutattunk ki. A lipid-hidroperoxidok magasabb szintjét is kimutattuk, ami összhangban van az oxidatív stresszel az SLE betegeknél . Bruce és munkatársai kimutatták, hogy a tartósan emelkedett koleszterinszintű SLE betegeknél nagyobb valószínűséggel alakul ki koszorúér-betegség. A tartós hiperkoleszterinémia a torontói kohorszban összefügg a kumulatív szteroiddózissal, a maláriaellenes kezelés hiányával és a lupusz 35 évesnél idősebb korban történő megjelenésével. A szubklinikai betegség azonosítására tett kísérletként Manzi és munkatársai a karotiszplakkok gyakoriságát vizsgálták SLE-betegeknél. A 175 nő közül, akik közül 15%-nak volt korábbi artériás eseménye, 40%-ban találtak fokális plakkot a B-módú ultrahangon. Még a 35 év alattiaknál is 19%-nak volt carotisplakkja. A logisztikus regressziós elemzés azt mutatta, hogy a plakk jelenléte független kapcsolatban állt a korábbi koszorúér-rendellenességgel, a hosszan tartó szteroidhasználattal, az idősebb korral, a magasabb szisztolés vérnyomásértékekkel és a magasabb LDL-szinttel. A korábbi koszorúéresemény, az idősebb életkor és a magas szisztolés vérnyomás összefüggött a súlyosabb plakkképződéssel. A szubklinikai betegség azonosításának egyéb módszerei közé tartozik a szívizom SPECT-vizsgálat, a talliumos szívizomvizsgálat és a brachiális artéria ultrahanggal végzett endothelfunkció. Az e módszereket alkalmazó vizsgálatok szerint az SLE-betegek 20-40%-ának van szubklinikai ischaemiás szívbetegsége. A klinikai betegséggel inkább összefüggő módszerek, mint például a terhelés által kiváltott ischaemia és az echokardiográfiás szegmentális falmozgás csak a betegek 4-12%-ánál mutattak ki eltérést .

A terápia középpontjában jelenleg az kell, hogy álljon, hogy a minimális szteroidokkal, a maláriaellenes szerek és más immunszuppresszív szerek megfontolt alkalmazásával optimális lupusos betegségkontrollt érjünk el. Rendszeresen felül kell vizsgálni a dohányzás mellőzésére, a megfelelő testmozgásra, az alacsony koleszterinszintű étrendre, a lipidcsökkentő terápiára, a vérnyomás szabályozására és a diabetes mellitus szűrésére vonatkozó tanácsokat. A folsav, a B csoportba tartozó vitaminok és az antioxidánsok, mint az E- és C-vitamin szerepe továbbra is bizonytalan, de további vizsgálatot érdemel.

Osteoporosis SLE-s betegeknél

Az osteoporoticus törések valószínűleg a mozgásszervi károsodások leginkább megelőzhető formája. A legátfogóbb tanulmányt Ramsey-Goldman és munkatársai publikálták 1999-ben. Azt találták, hogy 702 lupuszos nő közül 86 (12%) szenvedett legalább egy, saját bevallásuk szerint bekövetkezett törést az SLE kezdete óta. A standardizált megbetegedési arány 4,7 (3,8-5,8) volt. A lupus diagnózisától a törésig eltelt idővel kapcsolatos összefüggések nagyon emlékeztetnek a szív- és érrendszeri betegségek kockázati tényezőire: idősebb életkor a diagnózis felállításakor, a betegség hosszabb időtartama, a szteroidhasználat hosszabb időtartama, a menopauza utáni állapot és ebben az esetben az orális fogamzásgátlók kisebb mértékű használata . Továbbá Ramsey-Goldman és Manzi nemrégiben összefüggést mutatott ki a csökkent csontsűrűség (BMD) és a megnövekedett karotiszplakk-index, valamint a koszorúér-meszesedés jelenléte között egy 65 lupuszos nőn végzett kísérleti vizsgálatban. Ez alátámasztja azt az elképzelést, hogy a lupusban szerepet játszó gyulladásos és immunmediált mechanizmusok is hozzájárulhatnak az ateróma és a csontritkulás kialakulásához.

Kipen és munkatársai 97 lupusos nőt vizsgáltak, akiknek átlagéletkora 44,2 év volt, és megállapították, hogy a betegek több mint 40%-ánál alacsony csonttömeg (>1 s.d. a fiatal felnőtt átlag alatt) volt a gerincben és a combnyakon. A betegek 13%-ának gerincében és 6%-ának combnyakában csontritkulásos BMD-szint (>2,5 s.d. a fiatal felnőttek átlaga alatt) volt. Sokkal egyértelműbb fordított kapcsolat volt a valaha alkalmazott szteroid és a gerinc BMD eredménye között, mint a combnyak BMD-je között.

Még a menopauza előtti lupuszos nőknél is csökkent BMD-t találtak. Sinigaglia és munkatársai 84 premenopauzában lévő nőt (átlagéletkor 30,5 év) vizsgáltak, és azt találták, hogy 22%-uk legalább egy helyen a csontritkulásos tartományban volt. Ismét erős összefüggés mutatkozott a betegség hosszabb időtartamával és a magasabb szteroidhasználattal, valamint a magasabb SLICC/ACR DI pontszámmal és az alacsony testtömegindexszel. Jardinet és munkatársai szintén csökkent BMD-t találtak a gerincben a premenopauzában lévő nőknél, akik napi 7,5 mg vagy nagyobb dózisú prednizolont kaptak egy longitudinális vizsgálatban.

Birminghamben 242 beteget vizsgáltunk, átlagéletkoruk 39,9 év (tartomány 18-80 év) . Azt találtuk, hogy betegeink 10%-a volt osteoporoticus és 41%-a osteopenikus a BMD-szkennelés alapján. A betegek 9%-ánál történt törés a lupusz kezdete óta, jelentős trauma hiányában; a csontritkulásos betegek közül minden ötödiknél, a csontritkulásos betegek közül minden hetediknél, a csontritkulásos betegek közül minden hetediknél, a gerinc és a combnyak normális BMD-vel rendelkezők közül pedig minden 22. betegnél. A Ramsey-Goldman és munkatársai tanulmányához hasonlóan azt találtuk, hogy az életkor volt a törés legerősebb független előrejelzője. Az etnikai csoport, a szteroidhasználat és a rendezetlen menstruációs anamnézis összefüggött a csökkent BMD-vel, de nem a törésekkel. A mozgáskorlátozottság erősen összefüggött az alacsony BMD-vel és a törésekkel az egyváltozós elemzés során. A többszörös logisztikus regresszió azt mutatta, hogy az életkor volt a legjobb előrejelzője a töréseknek, a módosított DI-pontszám (amely kizárta a töréseket mint károsodási elemet) és a csontritkulásos BMD kisebb befolyást gyakorolt. A mozgáskorlátozottság és a menopauzális státusz nem volt független prediktora a töréseknek kohorszunkban.

A genetikai és környezeti tényezők hozzájárulnak a csonttömeg és a törés kockázatának meghatározásához. A legfontosabb kockázati tényezők közé tartozik az ösztrogénanyagcsere/státusz, a napozás, a D-vitamin-polimorfizmusok/szintek, a betegség aktivitása, a csontbontó citokinek szintje, a veseelégtelenség kialakulása, a szteroid-expozíció, a fizikai aktivitás és a dohányzási kórtörténet. A csonttörés kockázatának csökkentése érdekében a szteroiddózisokat a lehető legalacsonyabban kell tartani, miközben a betegség aktivitását szükség esetén más immunszuppresszív szerek alkalmazásával kontrollálni kell, ösztönözni kell a megfelelő fizikai aktivitással járó helyes étrendet, és határozottan el kell kerülni a dohányzást, akárcsak a szív- és érrendszeri betegségek megelőzése esetében. A menopauza előtt álló nőknek általában nagy dózisú D3-vitamint és kalciumot kell adni, mivel a biszfoszfonátok terhességet tervező nőknél ellenjavallt. Ezek még a terápia befejezése után is hosszú ideig megmaradnak a szervezetben, és állatkísérletekben magzati rendellenességeket okoztak. Ezért a biszfoszfonátok csak akkor alkalmazhatók menopauza előtti nőknél, ha valószínű, hogy a szteroidkímélő szerek alkalmazása ellenére hosszabb ideig nagy dózisú szteroidokra lesz szükségük. A családjuknak már befejezettnek kell lennie, vagy túlságosan rossz egészségi állapotúnak kell lenniük ahhoz, hogy a jövőben valószínűleg teherbe essenek (legalább néhány évig), és rendszeresen tanácsot kell adni nekik, hogy biszfoszfonátok mellett ne essenek teherbe.

A vesekárosodással nem rendelkező posztmenopauzában lévő nőknél gyakran alkalmaznak biszfoszfonátokat, mivel nem minden nő tolerálja a HRT-t, vagy nem akarja azt kipróbálni. Sokáig azt mondták, hogy a lupus a menopauza után javul, és hogy a HRT súlyosbíthatja a betegséget, vagy megakadályozhatja ezt a javulást. Tanulmányok kimutatták, hogy a HRT alkalmazható a menopauza utáni lupuszban szenvedő nőknél anélkül, hogy a betegség aktivitása jelentősen növekedne . Ennek ellenére sok orvos (köztük én is) továbbra is óvatos marad a HRT-vel kapcsolatban olyan betegek esetében, akiknek a múltban súlyos betegségük volt, különösen, ha az ösztrogéntartalmú fogamzásgátló tabletták hatására vagy terhesség alatt romlott a betegségük, vagy ha foszfolipid-ellenes antitestjeik vannak . Az ösztrogénreceptor-modulátorok (például a raloxifen) hasznos alternatívát jelenthetnek a prothrombotikus hajlammal nem rendelkező betegek számára. Jelenleg, hacsak a foszfolipid-ellenes antitestekben szenvedő betegek nem kapnak warfarint, a trombózis veszélye miatt nem kaphatnak HRT-t vagy ösztrogénreceptor-modulátorokat. A kalcitonin hasznos terápiát biztosít a friss törésekben szenvedő betegek számára, mivel bizonyos fájdalomcsillapító tulajdonságokkal rendelkezik. Sajnos az intranazális készítmény, amely a betegek számára a legkényelmesebb, nehezen beszerezhető a szubkután formához képest.

Malignitás SLE-s betegeknél

Az utolsó megvitatandó téma, a malignitás kockázata SLE-s betegeknél, kevésbé gyakori probléma, mint a fent tárgyalt kérdések. A lupuszos betegek számára azonban jelentős aggodalomra ad okot, és a téma gyakran merül fel általuk vagy más orvosok által. Ha lupuszos betegeknél rák vagy limfóma alakul ki, az onkológusok gyakran az immunszuppresszív terápiát teszik felelőssé, még akkor is, ha a beteg csak néhány hónapig volt kitéve a terápiának. Nincsenek azonban olyan adatok, amelyek alátámasztanák azt az elképzelést, hogy a szteroidok vagy a citotoxikus szerek rosszindulatú daganatos megbetegedésre hajlamosító tényezők lennének SLE-s betegeknél, bár a reumatoid artritisz esetében igen . A lupusban lehetséges, hogy az immunfelügyelet zavara összefügg a malignitás kialakulásának kockázatával, mivel ez egy olyan betegség, amelyet az immunrendszer diszfunkciója jellemez. Természetesen a Sjögren-szindrómában, amelyet ritkán kezelnek citotoxikus terápiával, a non-Hodgkin-limfóma jól ismert szövődmény .

Egy sor vizsgálat próbálta megállapítani, hogy az SLE-ben fennáll-e a rosszindulatú daganatok fokozott kockázata vagy sem . Az 1. táblázat nyolc olyan kohorszvizsgálatot mutat be, amelyekben a standardizált incidenciaarány (SIR) vagy a standardizált mortalitás (SMR) kiszámítható volt . A lupuszos betegek rosszindulatú daganatos megbetegedésének SIR értéke valamennyi tanulmányban nagyobb, mint 1,0, de csak három tanulmányban a SIR értéke ≥2,0, 95%-os konfidenciaintervallummal >1,0, ami a rosszindulatú daganatos megbetegedések megnövekedett kockázatára utal az SLE-s betegeknél a kontrollcsoporthoz képest. Érdekes módon ez a három tanulmány rákregiszterek adatait használta, nem csak orvosi feljegyzések és kérdőívek áttekintését. Összességében hat tanulmány a non-Hodgkin-limfóma, három a tüdőrák, egy a mellrák, egy a mellrák emelkedését mutatta ki kizárólag kaukázusi nők esetében, egy-egy pedig a petefészekrák, az egyéb női nemi szervek és a májsejtes rák emelkedését. Öt tanulmány a citotoxikus terápiával való összefüggést kereste, és nem talált összefüggést. Ezekben a vizsgálatokban nem vizsgálták, de külön kimutatták a méhnyak diszpláziájának növekedését, amely általában vírusfertőzéssel függ össze, és nem feltétlenül áll összefüggésben a korábbi citotoxikus terápiával. Fontos, hogy a lupusos nők rendszeres méhnyakszűrésen vegyenek részt, hogy biztosítsák, hogy ne alakuljon ki méhnyakrák.

A londoni Isenberg kohorszban a helyi lakossághoz képest összességében nem volt növekedés a rosszindulatú daganatokban, de a Hodgkin-limfómában növekedés volt tapasztalható. Az 1978 és 1999 között követett 276 beteg közül hat beteg halt meg rosszindulatú daganatos betegségben (a kohorsz 2,2%-a). A rosszindulatú daganatos megbetegedések azonban az összes haláleset 23%-át tették ki ebben a kohorszban. A mi birminghami tapasztalataink nagyon hasonlóak (nem publikált megfigyelések). Egy 333 betegből álló kezdeti kohorszot követtünk 1991 óta, átlagosan 4 éven keresztül, a tartomány pedig 10 évig terjedt. 25 haláleset történt a vizsgálati időszak alatt. A halálesetek 8%-ában az aktív lupus volt az elsődleges ok, 13%-ában pedig hozzájáruló ok. A legtöbb beteg légzőszervi (25%) és kardiovaszkuláris (21%) okok miatt halt meg. A rosszindulatú daganatos megbetegedés volt a harmadik leggyakoribb halálozási ok, és a lupuszos betegek 17%-ánál fordult elő. A kohorszban tizenhárom rosszindulatú daganatot azonosítottak, ami 3,6-os általános standardizált előfordulási arányt eredményezett, a non-Hodgkin-limfóma 29,0 volt. A torontói kohorszban azonban a rosszindulatú daganatos megbetegedések a korai halálozásoknak csak 7%-át, a késői halálozásoknak pedig 6%-át okozták . A SLICC csoport jelenleg egy többközpontú, nemzetközi együttműködésen alapuló vizsgálatot szervez, hogy megbízhatóbban és elegendő számú beteg bevonásával felmérjék a lupuszos betegek rosszindulatú daganatos megbetegedésének kockázatát, hogy az egyes daganatokat külön-külön vizsgálhassák, és hogy foglalkozzanak a terápia szerepének kérdésével .

Következtetések

Az SLE-vel kapcsolatos morbiditás és mortalitás az aktív betegség kezdeti immunszuppresszív terápiájának javulása ellenére még mindig jelentős. Még sokat kell tanulnunk a betegség hosszú távú szövődményeiről és arról, hogyan kezeljük legjobban a lupuszt anélkül, hogy a betegeket további betegségek, például érelmeszesedés, csontritkulás és esetleg rosszindulatú daganatos betegségek kockázatának tennénk ki. A betegek élethosszig tartó nyomon követését olyan orvosok végzik, akik tisztában vannak az esetlegesen kialakuló állapotok széles skálájával. Maguknak a lupuszos betegeknek is meg kell érteniük, hogy ez miért fontos, és meg kell érteniük saját szerepüket a szív- és érrendszeri betegségek és különösen a csontritkulás kockázatát növelő életmódbeli tényezők módosításában.

.