Az agydaganatok három leggyakoribb típusa az intrakraniális metasztázis, amely a betegség más elsődleges helyéről terjed, a meningeóma, amely többnyire jóindulatú, és a glioblastoma multiforme (GBM), amely a leggyakoribb és leghalálosabb primer rosszindulatú agydaganat felnőtteknél. A GBM esetében a standard kezelést követő medián túlélés a diagnózis felállításától számítva körülbelül 15 hónap. Jelenleg nincs gyógyító terápiás lehetőség a GBM-re, és a kezelés magában foglalja a maximális sebészi reszekciót, a sugárterápiát (RT) és a kemoterápiát. E terápiák hatékonyságát korlátozza a daganat kiújulásának magas aránya, a kezeléssel összefüggő toxicitás, a terápiával szemben kialakuló rezisztencia és a folyamatos neurológiai állapotromlás. A GBM kezelésére kevés szisztémás terápia áll rendelkezésre, és a temozolomid (TMZ) a preferált első vonalbeli kemoterápiás szer, amelyet a sebészi reszekciót követően RT-vel kombinálva, majd később fenntartó terápiaként adnak1. A Tumor Treating Fields (TTFields) egy új kezelési mód a GBM kezelésére, amelyet a Novocure, egy globális onkológiai vállalat fejlesztett ki és vezetett be. A TTFields kezelés bizonyítottan jelentős klinikai előnyökkel jár a GBM-es betegek számára.
A TTFields kezelési módozat Yoram Palti professzor (a Technion Izraeli Technológiai Intézet (Haifa, Izrael) élettan és biofizika professzor emeritusa) ötlete, aki felvetette, hogy a köztes frekvenciatartományban váltakozó elektromos mezők megzavarhatják a rákos sejtek osztódását és rákos sejtpusztulást okozhatnak. Palti professzor racionalizálta, hogy a 100-300 kHz frekvenciatartományba eső elektromos mezők behatolnak a gyorsan osztódó rákos sejtekbe, és megzavarják az alapvető folyamatokat és sejtstruktúrákat, ami apoptotikus sejthalálhoz vezet. Hipotézisének tesztelésére Palti professzor felállított egy otthoni laboratóriumot, ahol sikeresen bebizonyította, hogy a daganatsejt-specifikus frekvenciákon (200 kHz a GBM esetében) alkalmazva a váltakozó elektromos mezők megszakítják a sejtosztódást, ami a rákos sejtek elhalásához vezet, de az egészséges sejteket megkíméli. Ezeken az eredményeken felbuzdulva 2000-ben megalapították a Novocure-t, amely mára több mint 600 alkalmazottat foglalkoztató, az Egyesült Államokban, Európában és Ázsiában működő nemzetközi onkológiai vállalattá nőtte ki magát. A folyamatos kutatás közel 20 éve alatt a Novocure számos jelentős mérföldkövet ért el (1. ábra), és az onkológia egyik innovátorává vált, amely elkötelezett a rákos betegek életének javítása iránt.
Novocure mérföldkövek az agydaganat kezelésében. A Novocure-t 2000-ben alapították a betegközpontú megközelítéssel, amely továbbra is a vállalati küldetés középpontjában áll. Az idővonal kiemeli a preklinikai és klinikai kutatás több mint 18 évét, számos jelentős mérföldkővel, amely a Novocure-t az onkológia innovátorává tette, és elkötelezett az agydaganatos betegek életének javítása iránt. Az Optune® egy nem invazív hordozható eszköz, amely váltakozó elektromos mezőt juttat az osztódó rákos sejtekhez. A NovoTAL™ rendszer egy szoftverprogram, amely a fejméret és a daganat elhelyezkedése alapján optimalizálja a transzducer tömbök elrendezését az egyes betegek számára. GBM, glioblastoma multiforme; NCCN, National Comprehensive Cancer Network.
A TTMezők hatásmechanizmusa
A TTMezők alacsony intenzitású, közepes frekvenciájú váltakozó elektromos mezők, amelyek a gyorsan osztódó glióma- és más rákos sejtekre2,3 hatnak, különösen a mitotikus sejtosztódás metafázisában, anafázisában és telopázisában. Amikor váltakozó elektromos mező keletkezik a rákos sejteken, a sejtben lévő töltött molekulák előre-hátra mozognak, és a dipólusos molekulák forogni kezdenek. Megfelelően magas frekvencián az ilyen molekulák mozgékonysága csökken. A nagy elektromos dipólusmomentummal rendelkező molekulák, mint például a tubulin dimerek és a szeptinek ezért arra kényszerülnek, hogy a sejtekben a metafázis során keletkező egyenletes mezőeloszlás mellett a váltakozó elektromos mezők (TTFields) irányához igazodjanak. Ez megzavarja a mikrotubulus-orsóképződést és a szeptinrostok lokalizációját a metafázis során, ami mitotikus katasztrófához vezet, ami mitotikus sejthalálban csúcsosodhat ki. Sok sejt azonban képes lesz a metafázisból az anafázisba és a telofázisba jutni. Ezekben a fázisokban az osztódó sejt homokóra alakot vesz fel, ahogy elkezd két különálló leánysejtre osztódni, ami nem egyenletes váltakozó elektromos mezőt okoz. Ez a nem egyenletes mező hatására a polarizált sejtkomponensek a két leánysejt hasadási barázdája felé vándorolnak (ezt a hatást nevezzük dielektroforézisnek), és az osztódó sejtek nem tudnak megfelelően osztódni. Összességében a TTF-mezők antimitotikus hatása végső soron sejthalálhoz vagy rendellenesen osztódó, egyenlőtlen kromoszómaszámú sejtek kialakulásához vezethet (2. ábra).
2. ábra: A TTF-mezők hatása a szaporodó sejtekre. A TTF-mezők irányított erőket fejtenek ki a poláris mikrotubulusokra, és zavarják a normális mitotikus orsó összeszerelődését, és ezt követően mitotikus sejthalált váltanak ki. A TTF-mezők gátolják a DNS-károsodás javítását is, károsítják a sejtvándorlást és felszabályozzák az autofágiát, ami immunogén sejthalált eredményez.
A folyamatban lévő kutatások szerint a TTF-mezők gátolhatják a DNS-károsodás javítását, károsíthatják a sejtvándorlást és a sejtinváziót4 és felszabályozhatják az autofágiát5. A keletkező leánysejtek a sejthalál különböző formáit mutatják, beleértve az immunogén sejthalált is, ami arra utal, hogy a TTFieldek és az immunterápiák kombinálása fokozhatja a szervezet saját daganatellenes immunitását6. Preklinikai vizsgálatokban humán glioblasztóma sejtvonalakban és állati tumormodellekben kimutatták a kemoterápiával szembeni fokozott érzékenységet TTFieldekkel kombinálva2,3,7. A TTFields és a RT közötti szinergikus hatásról is beszámoltak, ami arra utal, hogy a GBM-betegek számára előnyös lehet ez a kombináció8.
TTFields kezelés – az Optune® hordozórendszer
A GBM-betegeknek a beteg által kezelt, otthoni használatú Optune készülékkel adják be a TTFields-t, amely a beteg borotvált fejbőrén elhelyezett transzducer tömbökön keresztül váltakozó elektromos mezőket szolgáltat. Az első és második generációs Optune készülékeket a 3. ábra mutatja. A második generációs készülék olyan tervezési fejlesztéseket tükröz, amelyek célja a betegek TTFields kezeléssel kapcsolatos tapasztalatainak javítása. A körülbelül 1,2 kg súlyú, könnyű kialakítás lehetővé teszi a betegek számára, hogy a kezelés alatt a szokásos napi tevékenységeket végezzék (3. ábra).
3. ábra: Első és második generációs Optune készülékek. Az első és második generációs Optune készülékek két fő komponensből állnak: a GBM esetében 200 kHz-re előre beállított elektromos mezőgenerátorból és négy kötésbe épített, szigetelt transzducer tömbökből. A készülék kezelési készlete tartalmaz egy csatlakoztatható tápegységet, hordozható akkumulátort, akkumulátortartót, akkumulátortöltőt, csatlakozókábeleket és hordtáskát. A második generációs készülékben a továbbfejlesztett elektronikus alkatrészeket, áramköri lapokat és digitális jelátviteli technológiát alkalmazó tervezési változtatások kisebb súlyt és nagyobb működési hatékonyságot eredményeztek a glioblastoma multiforme-ban szenvedők számára, javítva a TTFields kezeléssel kapcsolatos betegélményt. (Balra fent, 1. generációs Optune; Jobbra fent, 2. generációs Optune; Alsó panelek, fehér és barna tömbökkel ellátott 2. generációs Optune-t viselő betegek).
Az Optune rendszer két fő komponensből áll – az elektromos mezőgenerátorból és két pár transzducer tömbből, amelyek non-invazív módon juttatják a mezőket a daganat helyére. További tervezési fejlesztések közé tartozik a kevésbé feltűnő, barnás színű tömbök rendelkezésre állása. Kozmetikai okokból a betegek a tömböket sál, sapka vagy paróka alá rejthetik. A hordozható mezőgenerátor hálózati áramforrásról vagy újratölthető akkumulátorról működhet.
A transzducer tömbök pontos elhelyezése fontos a TTMezők klinikai hatásának optimalizálásához. A Novocure kifejlesztette a NovoTAL szoftverrendszert, amely a beteg egyedi fejmérete, a tumor elhelyezkedése és a mágneses rezonancia képalkotó adatok alapján optimalizálja a tömbök elrendezését a beteg daganatának sajátos jellemzőire9. Preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a TTFieldek hatása az intenzitással növekszik, ami aláhúzza annak megértésének kritikus szükségességét, hogy a TTFieldek intenzitása hogyan oszlik meg a daganatos területen belül. A kezelés alatt álló betegek agyszövetén és tumorán belüli mezőintenzitások mérésére nincsenek gyakorlati eszközök. A szimulációk és a modellezés az elsődleges eszközök ezen alapvető adatok megszerzéséhez (4. ábra). A valósághű fejmodellekkel végzett, szimuláción alapuló vizsgálatok kimutatták, hogy a TTMezők hatékonyan hatolnak be az agy- és tumorszövetbe. A mező eloszlása heterogén, és függ az egyes betegek anatómiájától, a különböző szövettípusok fizikai tulajdonságaitól és a daganat elhelyezkedésétől10. A NovoTAL rendszer segítségével ezért optimalizálható a tömbök pozíciója, hogy az egyes betegek daganatos régiójába maximális mezőintenzitást juttassanak10,11.
4. ábra: Fejfantom transzducerekkel és szimulált tumorkezelő mezők intenzitása az agyszövetben. A reális fejmodellel végzett szimulációs vizsgálatok azt mutatják, hogy a TT-mezők hatékonyan áthatolnak az agyszöveteken, és hogy az elektromos mező intenzitáseloszlása heterogén. A felső sorban lévő táblázatok egy GBM-páciens T1-kontrasztos MRI-jének axiális szeleteit mutatják (balra fent), valamint egy realisztikus modellt, amelyet a TTF-mezők betegbe juttatásának numerikus szimulációjához használtak (középen és jobbra fent). Az alsó panelek a bal-jobb (alul-bal) és az elülső-hátsó (alul-közép) tömbpárok által létrehozott mezőeloszlásokat mutatják. A tömbök elrendezését úgy optimalizálták, hogy nagyobb mezőintenzitást juttassanak a tumor régiójába.
A TTF-mezők klinikai fejlesztése a Glioblastoma multiforme kezelésére
A korai preklinikai adatok azt mutatták, hogy a TTF-mezők megállítják a sejtproliferációt állati tumormodellekben, és kemoterápiával kombinálva additív kezelési hatással rendelkeznek2,3 A különböző daganatos betegségekben végzett első emberen végzett vizsgálat biztató eredményei vezettek ahhoz, hogy 2004-ben 20 recidiváló és újonnan diagnosztizált GBM-beteggel kísérleti klinikai vizsgálatot (EF-07) indítottak, amely validálta a GBM TTFieldekkel történő kezelésének megvalósíthatóságát2,3 . A kísérleti vizsgálatban részt vevő betegek közül négy még mindig életben van12. Az ezt követő III. fázisú EF-11 klinikai vizsgálat bizonyította a TTFields hatékonyságát és biztonságosságát a recidiváló GBM13 esetében, ami 2011-ben az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóságának (FDA) jóváhagyásához vezetett.
Stupp és munkatársai 2005-ben1 jelentették be azt a protokollt, amelyet a mai napig az újonnan diagnosztizált GBM kezelésének végleges protokolljának tartanak – néha Stupp-protokollként is említik. A maximálisan biztonságos sebészi tumoreltávolítást követően a beteg RT-t és TMZ-t kapott, amelyet TMZ fenntartó terápia követett. A csak RT-terápiával összehasonlítva az RT és a TMZ kombinációja jelentősen, 2,5 hónappal növelte a GBM-betegek medián teljes túlélését (medián teljes túlélés 12,1 hónap, illetve 14,6 hónap), és a kétéves túlélési arány 10,4% volt az RT plusz TMZ kezelési csoportban lévő GBM-betegek 26,5%-ához képest. Ezek az eredmények akkoriban úttörőnek számítottak.
A Novocure elindított egy második, III. fázisú klinikai vizsgálatot (EF-14) újonnan diagnosztizált GBM esetében, hogy tesztelje a TTFields hatékonyságát és biztonságosságát fenntartó TMZ-vel kombinálva. Stupp és munkatársai 2015-ben és 2017-ben publikálták a III. fázisú EF-14 vizsgálat időközi14, illetve végleges15 eredményeit, amelyek azt mutatták, hogy a TTFields hozzáadása a Stupp protokoll fenntartó fázisához tovább javította a progressziómentes túlélést (PFS) és a teljes túlélést (OS) az újonnan diagnosztizált GBM-es betegeknél. A TTFields hozzáadása a TMZ fenntartó terápiához jelentősen, 4,9 hónappal növelte az OS-t a csak TMZ-t kapó betegekhez képest (20,9 hónap, illetve 16,0 hónap)15 . Az EF-14 vizsgálatban részt vevő betegek már a felvételt megelőzően maximális sebészi reszekción estek át, amelyet RT plusz TMZ követett, és a diagnózistól a randomizációig eltelt medián idő mindkét csoportban 3,8 hónap volt. Ezért a TTFields plusz TMZ csoportban a medián OS a diagnózistól számított 24,7 hónap volt. A randomizálástól számított kétéves és ötéves túlélési arány a TTFields plusz TMZ-t kapó betegek esetében 43% és 13% volt, míg a csak TMZ-t kapó betegek esetében 31% és 5%. Ezek az adatok vezettek ahhoz, hogy az FDA 2015-ben jóváhagyta a TMZ-vel kombinált TTFields terápiát az újonnan diagnosztizált GBM-es betegek kezelésére. Ezen eredmények jelentőségét tükrözi a National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Klinikai Gyakorlati Irányelvek 1. kategóriás ajánlása a TTFields plusz TMZ-re, mint az újonnan diagnosztizált GBM standard kezelési lehetőségére16. Egy nemrégiben készült elemzés, amely integrált túlélési modellt alkalmazott az EF-14 vizsgálat eredményeire17 , azt mutatta, hogy a TTFields plusz TMZ-vel kezelt betegek élettartamának növekedése 1,8 év (TTFields plusz TMZ, 4,2 év vs. csak TMZ, 2,4 év). A TTFields kezelés megkezdése után a 2. évben életben maradt betegek 20,7%-os valószínűséggel élték túl a 10. évet.
A TTFields egyedülálló hatásmechanizmusa aláhúzza a hatékony adagolással és a klinikai előnyökkel kapcsolatos kulcsfontosságú pontokat. A kemoterápiás szerekkel ellentétben a TTFields csak akkor aktív, amikor a tömböket a fejbőrre rögzítik, és a váltakozó elektromos mezők a transzducer tömbök között keletkeznek. Lokoregionális és nem invazív célzott terápiaként a TTFields előnye, hogy elkerüli a kemoterápiával és a célzott szisztémás terápiákkal járó szisztémás mellékhatásokat. A kezeléssel összefüggő elsődleges mellékhatás, amelyet néhány beteg a TTFields alkalmazásakor tapasztal, a tömbök alatti bőrirritáció, amely az esetek többségében kiszámítható és könnyen kezelhető. A szisztémás mellékhatások hiánya lehetővé teszi, hogy a TTFields potenciálisan kombinálható legyen más terápiás módozatokkal, bizonyos bizonyossággal, hogy a TTFields kezelés szinergikus klinikai előnyöket biztosíthat a célzott kezelésekkel anélkül, hogy a szisztémás mellékhatások súlyosbodnának. Az egészséggel kapcsolatos életminőség (HRQoL) az agydaganatok kezelésében kiemelt jelentőséggel bír, és a TTFields és a TMZ kombinációja nem volt negatív hatással a GBM-betegek HRQoL-jára, kivéve a bőrviszketést18 , ami a transzducer tömböknek a beteg borotvált fejbőrén történő hosszú távú alkalmazásának várható következménye. Valójában a TTFields kezelt betegeknél megfigyelt hosszabb PFS-t a progresszióval összefüggő romlásig eltelt hosszabb idő kísérte számos fontos HRQoL-skálán.
A szisztémás rákterápiákkal ellentétben a TTFields csak a gyorsan osztódó rákos sejtek ellen hat, amíg a transzducer tömbök a fejbőrhöz tapadnak és a TTFields aktív. Következésképpen az eszköz átlagos napi használata (vagy a kezelésnek való megfelelés) a klinikai előnyök döntő összetevője. A III. fázisú GBM-vizsgálatok túlélési előnyt mutattak ki azon betegek esetében, akiknek a maximális havi compliance aránya ≥75% volt. További elemzések azt mutatták, hogy a túlélési eredmények már >50%-os megfelelőségtől kezdve javulnak, és a 90%-os megfelelőséget elérő betegeknél a maximális előny öt év múlva mutatkozik, a betegek 29,3%-a még életben van19.
Folyamatban lévő TTFields-kutatások agydaganatban és más tumortípusokban
A TTFields egy innovatív kezelési mód, amelyet az USA-ban, Európában és Japánban mind az újonnan diagnosztizált, mind a recidiváló GBM esetében engedélyeztek. A hatásmechanizmus más rákos megbetegedésekben is releváns. A Novocure továbbra is vizsgálja a TTFields alkalmazását a központi idegrendszer számos rákos megbetegedésénél, beleértve a nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) agyi áttéteit is a folyamatban lévő III. fázisú METIS vizsgálatban. A GBM-ben elért kezelési sikerek alapján a TTFields-t számos más, az agyon kívüli szolid tumorban is vizsgálják20. A mezoteliomával, petefészekrákkal, NSCLC-vel és hasnyálmirigy adenokarcinómával végzett II. fázisú klinikai vizsgálatok már lezárultak. Fázis III. vizsgálatok folynak hasnyálmirigy adenokarcinómában és NSCLC-ben. Az FDA a TTFields hordozórendszert humanitárius célú eszközzé nyilvánította a mellhártyameszotelióma kezelésére.
A Novocure munkájának középpontjában továbbra is a betegek állnak, és ez vezérel minket abban a célunkban, hogy olyan új, biztonságos és hatékony rákterápiát nyújtsunk, amely meghosszabbítja a túlélést, miközben fenntartja a betegek életminőségét.