A narkolepszia kezelése során a klinikusoknak fel kell világosítaniuk a betegeket az EDS tüneteinek jelentőségéről, és ébernek kell maradniuk a gyógyszerek beállítása és a depresszió jeleinek észlelése során.
A túlzott nappali álmosság (EDS) kifejezés az alvás iránti hangsúlyos vágy vagy az ébrenlétet zavaró tényleges alvási epizódok előfordulásának leírására szolgál. A jelentős EDS-ben érintett emberek napi szinten és krónikusan tapasztalják ezeket a tüneteket. Ez komoly kockázatot jelent az egyén számára, és jelentős következményekkel jár a társadalom számára a munka hatékonyságának csökkenése, a családi és társadalmi interakciók megzavarása, valamint a gépjármű- és/vagy munkahelyi balesetek jelentős kockázata miatt. Az EDS tüneteit észlelő betegeket ki kell értékelni a diagnózis felállítása és a hatékony terápia végrehajtása érdekében, hogy minimalizálják e potenciálisan munkaképtelenné tevő élmény negatív hatásait. Az EDS lehetséges okaként figyelembe veendő állapotok közül a narkolepszia olyan elsődleges alvászavart jelent, amelyet az egészségügyi szakembereknek fel kellene ismerniük.
Narkolepsziához társuló tünetek
A narkolepszia klasszikus megjelenési formája EDS, kataplexia, hipnagógikus hallucinációk és alvásparalízis. A tüneteknek ezt a konstellációját narkolepsziás tetrádnak nevezik. A narkolepszia prevalenciáját az Egyesült Államokban 0,05%-ra becsülik. Mindkét nemet egyformán érinti. A tünetek leggyakrabban a tinédzserkorban kezdődnek. Az EDS általában az elsőként jelentkező tünet, és egyes esetekben több évvel megelőzheti a többi tünet megjelenését. Ráadásul az EDS nem mindig a kezdeti tünet. Az esetek kis hányadában a kataplexia megelőzheti az EDS-t. A narkolepszia megjelenésének látszólagos változatossága ellenére a betegek nagy többségénél a tünetek 30 éves koruk előtt jelentkeznek.1
A kataplexia a narkolepszia jellegzetes és egyedi vonása. A kataplexia epizódjai az izomtónus hirtelen elvesztésével járnak, amely érintheti a teljes akaratlagos izomzatot, vagy lokalizálódhat a vázizmok egy csoportjára. A betegek pillanatnyi, néhány másodperctől néhány percig tartó gyengeséget tapasztalhatnak, amely a fej előrebukásával, az arc megereszkedésével, beszédzavarral vagy a térdek behajlásával járhat. A kataplexia súlyos epizódjai az érintett személy összeesését eredményezhetik. A rohamokat általában nevetés váltja ki, de más érzelmek, például düh, stressz, fáradtság vagy nehéz étkezés is azonosítható kiváltó tényezőként. A betegek akár egy órán át tartó epizódokat is átélhetnek; ezeket status cataplecticusnak nevezik. Az epizódok alatt a tudat tiszta marad, és a betegek tisztán emlékeznek az eseményekre. Bár a légzés és az okulomotoros izomtevékenység nem érintett, a betegek az epizódok alatt nem feltétlenül képesek kommunikálni. Az epizódok gyakorisága változó (egyes betegek naponta több epizódot tapasztalnak, mások az év során elszigetelt esetekről számolnak be).
Minden narkolepsziás beteg EDS-ről számol be. Bizonyos körülmények között a beteg képes lehet arra, hogy erőfeszítést tegyen az ébren maradásra; ez az erőfeszítés azonban csak részben lehet sikeres, ami az éberségi szint ingadozását eredményezi. Ezek a helyzetek automatikus viselkedésformák kialakulásához vezetnek, amelyek a félcélú tevékenység időszakaiból állnak, anélkül, hogy egyértelműen emlékeznének arra, hogy mi is történt valójában. Ebben az összefüggésben fontos tudomásul venni, hogy a narkolepsziás betegek bizonyos gyakorisággal memóriaproblémákra panaszkodnak. Ezek a panaszok összefüggésben állhatnak az EDS súlyosságával.
A hipnagógiai hallucinációk (HH) olyan élénk perceptuális élmények, amelyek az ébrenlétből az alvásba való átmenet során jelentkeznek (az alvásból az ébrenlétbe való átmenet során jelentkező élményeket hipnopompikus hallucinációknak nevezzük). Az alvásparalízis (SP) az izomtónus általános időbeli elvesztéséből áll, amely az ébrenlétből az alvásba vagy az alvásból az ébrenlétbe való átmenet között jelentkezhet. Általában úgy tapasztalható, mint a mozgásra vagy beszédre való képtelenség, miközben a környezet teljes tudatossága megmarad.
A narkolepsziában releváns tünetként azonosították az éjszakai alvászavarokat is. Valójában azt javasolták, hogy ez a tünet az állapot ötödik legfontosabb klinikai leletét jelenti. Az eddig leírt tünetek együttesét narkolepsziás pentádként azonosították.
A REM-alvás kritikus jelentőségű a narkolepszia megértésében
A narkolepszia legtöbb klinikai jellemzője a REM-alvás nem megfelelő behatolását jelenti az alvás/ébrenlét ciklusba, például a REM-alvás atóniája, amikor behatol az ébrenlétbe, kataplexiás epizódokat eredményez. Az alvásparalízis esetében a REM-alvás motoros gátlása az ébrenlétből az alvásba, illetve az alvásból az ébrenlétbe való átmenet idején tapasztalható. A hipnagogikus (vagy hipnopompikus) hallucinációk szintén a oneirikus tevékenység behatolását jelentik az alvásparalízisnél leírtakkal azonos átmenetekben. A REM-alvás tartós behatolása az alvás/ébrenlét ciklusba lehetővé tette a narkolepszia diagnózisához szükséges alváslaboratóriumi kritériumok operatív meghatározását.
Az alváslaboratóriumi értékelésből származó információk
Az alváslaboratóriumi értékelésnek egy éjszakai poliszomnográfiából kell állnia, amelyet egy többszörös alvási latencia teszt (MSLT) követ. A laboratóriumi értékelés lehetővé teszi az alvás objektív jellemzését, és segít kizárni más alvási kórképeket, mint a beteg klinikai megjelenésének lehetséges okait. Ha az éjszakai poliszomnográfia súlyos obstruktív alvási apnoét mutat, először ezt az állapotot kell kezelni, mivel az alvás alatti szellőzés normalizálása az EDS feloldódását eredményezheti, és megszüntetheti a narkolepszia poliszomnográfiás bizonyítékát. Emellett a narkolepsziás betegek akár 10%-ánál REM-viselkedési zavarról is beszámoltak. Az alvás alatti periodikus végtagmozgásokat bizonyos gyakorisággal dokumentálják az alváslaboratóriumi vizsgálat során.
A narkolepszia diagnózisának poliszomnográfiás kritériumai az EDS megerősítéséből állnak az MSLT-n és a többszörös alvás közbeni REM-periódusokból (SOREMP). A SOREMP-t az alvás kezdetétől számított 15 percen belüli REM-alvás megindulása határozza meg. Ezek a kritériumok megbízható diagnosztikai eszközöknek bizonyultak (még akkor is, ha az újraértékelésre évekkel az eredeti diagnózis felállítása után kerül sor2 , vagy ha a SOREMP-eket ismételt éjszakai alvási alkalmak során számszerűsítik).3
A narkolepszia diagnózisához szükséges minimális kritériumok az EDS és a kataplexia tüneteinek megerősítését igénylik. Ebben az esetben a poliszomnográfiás vizsgálat szükségessége vitatható, bár a diagnózis következményeinek mérlegelésekor még mindig kívánatos lehet. Különböző klinikai kutatási jelentésekből származó adatok alapján ismert, hogy a narkolepszia diagnózisával diagnosztizált betegek 64%-100%-ánál jelen van a kataplexia.4 A narkolepszia diagnózisával diagnosztizált esetek 28%-82%-ánál jelen van a HH. Ami az SP-t illeti, a jelentett gyakoriság 27% és 80% között mozog. A teljes narkolepsziás tetrádról az esetek 11% és 48% között számoltak be. Ezek a számok azt jelzik, hogy a narkolepszia klinikai diagnózisával rendelkező betegeknek csak egy töredéke mutatja az állapot “klasszikus” jellemzőit. Továbbá lehetséges, hogy olyan betegekkel találkozunk, akiknél EDS és a narkolepszia poliszomnográfiás bizonyítékai vannak, de a kataplexia, a HH vagy az SP klinikai bizonyítékai nincsenek. Ők alkotják az úgynevezett narkolepsziás spektrumot. Mint csoport, ezek a betegek kevésbé tünetgazdagok, mint a narkolepsziás tetrád által érintett betegek. Ebben az összefüggésben úgy tűnik, hogy a kataplexia az állapot súlyosságának kritikus elemét jelenti. A narkolepsziával diagnosztizált betegek összehasonlításakor a kataplexiás betegek éjszakai alvása zavartalanabb, nagyobb gyakorisággal számolnak be a napi szunyókálásról, és nagyobb gyakorisággal vallják be az EDS miatti baleseteket.5
A narkolepszia családi betegség?
A narkolepsziával diagnosztizált betegek kevesebb mint 5%-ának van családi kórtörténete. A legtöbb eset sporadikus manifesztációként fordul elő, és autoimmun reakciót feltételeztek, de nem erősítették meg. Ebben az összefüggésben a narkolepszia és a humán leukocita antigén (HLA) DQB1*0602 magas asszociációja vált érdekessé. Óvatosságra int azonban, hogy diagnosztikai céllal ne hagyatkozzunk a HLA tipizálásra, különösen, ha figyelembe vesszük, hogy a HLA-DQB1*0602-pozitív (narkolepsziában nem érintett) egyének 12% és 38% közötti alaparányban vannak jelen a populációban. Ezenkívül néhány narkolepsziás (és kataplexiás) beteget negatívan vizsgáltak HLA-DQB1*0602-re.
Új felfedezések a narkolepszia kutatásában
Az orexinerg/hypokretinerg rendszer közelmúltbeli felfedezése jelentősen kiszélesítette az alvás/ébrenlét mechanizmusainak megértését. A hipokretinek (más néven orexinek) olyan hipotalamikus peptidek, amelyeket az oldalsó hipotalamusz egy régiójában lokalizált sejtek termelnek, és amelyek a táplálkozásban, alvásban és autonóm funkciókban részt vevő régiókba vetülnek.6 A kutatások hipokretinhiányt dokumentáltak a narkolepsziás és HLA-DQB1*0602-pozitív betegek cerebrospinalis folyadékában (CSF). Továbbá postmortem humán vizsgálatok hipokretinhiányt dokumentáltak a narkolepsziás agyban7. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a liquor hipokretin-1 szintjének vizsgálata valószínűleg a jövőben diagnosztikai eszközt jelenthet a narkolepszia diagnózisára gyanús betegeknél8; azonban további kutatásokra van szükség ezen a területen, hogy teljes mértékben megállapítható legyen e potenciálisan hasznos diagnosztikai eszköz érzékenysége és specificitása.
A narkolepszia kezelése
A narkolepszia kezelését a helyes alváshigiénés gyakorlatokkal összefüggésben kell végrehajtani. A rendszeres alvási rend kritikus fontosságú az alvás-ébrenlét ciklus megőrzése szempontjából. A klinikai szakirodalom a narkolepsziás betegek éberségének javítására szolgáló eszközként a rövid, 10-20 perces szundikálások bevezetését szorgalmazza. A szundikálás hatásait ebben a populációban értékelő kutatások száma kevés, és az egyik vizsgálat eredményei megkérdőjelezik azt a régóta fennálló hiedelmet, hogy a rövid szundikálás egyedülállóan jótékony hatású. Valójában a 2 órás szundikálási lehetőség előnyösebb volt, mint a 15 perces szundikálási lehetőség ebben a konkrét vizsgálatban.9 Sajnos a hosszabb szundikálás előnye 3 órával később elveszett, és így a nappali szundikálás átmeneti előnye megerősítést nyert.
A farmakológiai beavatkozásnak a beteg tüneteire kell irányulnia. Az EDS esetében az ébrenlétet elősegítő gyógyszerek alkalmazása kritikus beavatkozást jelent a beteg életminőségének javítása érdekében. Az amfetaminokat és a metilfenidátot már évek óta használják bizonyos sikerrel. A modafinil szerkezetileg különbözik a hagyományos központi idegrendszeri (CNS) stimulánsoktól, kevesebb kardiovaszkuláris mellékhatással rendelkezik (a hagyományos CNS stimulánsokhoz képest), és jól tolerálható, ha hosszabb ideig alkalmazzák.10 A máj a modafinilt a P450 enzimek hatására metabolizálja, amelyek a lipofil gyógyszereket vízoldható vegyületekké alakítják. Konkrétan a modafinil a 3A4 enzimrendszer induktora, és hatással lehet más, ezen enzimrendszer által metabolizált gyógyszerek koncentrációjára. E hatás következtében a modafinilt felíró női betegeknek nem szabad kizárólag a szteroid fogamzásgátlók használatára hagyatkozniuk, mivel a 3A4 enzimrendszer esetleges indukciója miatt e készítmények koncentrációja csökkenhet.
A kataplexiát (és a narkolepszia egyéb kísérő tüneteit) hagyományosan triciklikus szerekkel kezelik. Az olyan szereket, mint az imipramin és a protriptilin, bizonyos sikerrel alkalmazták. Az újabb antidepresszánsok, köztük a szerotonin visszavétel gátlók és a kettős hatású szerek elérhetősége kibővítette az e tünetek kezelésére rendelkezésre álló gyógyszerek repertoárját. A gammahidroxibutirát (GHB) nemrégiben történt bevezetése az Egyesült Államok piacán a kataplexia speciális terápiás javallatával először teszi elérhetővé ezt a gyógyszert ezen a piacon. A gyógyszer más országokban már évek óta kapható, de a GHB szabadidős célú használatával/visszaélésével kapcsolatos aggályok merültek fel. A GHB mély hipnotikus hatással rendelkezik, és csökkenti a kataplexia epizódok gyakoriságát, ami kívánatos beavatkozássá teszi a narkolepszia legsúlyosabb eseteiben. A gyógyszert folyékony formában adagolják, és gyors felszívódási sebessége miatt lefekvéskor, közvetlenül a lefekvés után kell bevenni; rövid felezési ideje miatt azonban 2,5-4 órával később egy második adagra is szükség van. A vegyület hatékonyságát értékelő vizsgálatok megállapították, hogy a narkolepsziás betegeknél a 3-9 g/éjszaka adagok (egyenlően elosztott adagokban bevéve) jelentős klinikai javulást eredményeztek.11
A narkolepszia hatékony kezeléséhez az szükséges, hogy a beteg megértse az állapot krónikus jellegét, és hasznát veszi a család és a barátok támogatásának. A klinikusnak ébernek kell maradnia a gyógyszeres kezelés esetleges módosításának szükségességére és a depresszió tüneteinek vagy jeleinek észlelésére, mivel a betegeknél pszichiátriai állapotokkal való komorbiditás alakulhat ki. Mivel a betegség valószínűleg a tizenéves kor elején vagy közepén kezdődik, az egészségügyi szakembernek fel kell készülnie arra, hogy felvilágosítja a betegeket az EDS tüneteinek jelentőségéről. Különösen azt kell tanácsolni a betegeknek, hogy ne vezessenek gépjárművet és/vagy ne kezeljenek gépeket, amikor a tünetek jelentkeznek. Ebben az összefüggésben az is fontos, hogy a betegeknek tanácsot adjanak a narkolepszia diagnózisának következményeiről, amikor pályaválasztási vagy foglalkoztatási döntéseket hoznak. Kerülni kell az alkoholt, a szabadidős drogokat és a nem vényköteles gyógyszereket. Végül a betegeket arra kell ösztönözni, hogy tanuljanak a betegségükről, és ismerkedjenek meg az olyan forrásokkal, mint a Nemzeti Alvás Alapítvány és a Narkolepszia Hálózat.
Leon Rosenthal, MD, a dallasi Sleep Medicine Associates of Texas munkatársa.
1. Rosenthal L, Merlotti L, Young D, et al. Subjective and polysomnographic characteristics of patients diagnosed with narcolepsy. Gen Hosp Psych. 1990;12:191-197.
2. Folkerts M, Rosenthal L, Roehrs T, et al. A diagnosztikus jellemzők megbízhatósága narkolepsziás betegeknél. Biol Psychiatry. 1996;40:208-214.
3. Nykamp K, Rosenthal L, Helmus T, et al. Ismételt éjszakai alvási latenciák narkolepsziás, álmos és éber alanyoknál. Clin Neurophysiol. 1999;110:1531-1534.
4. Gerhardstein R, Day R, Rosenthal L. Narkolepszia és a túlzott nappali álmosság egyéb okai. Respir Care Clin N Am. 1999;5:427-446.
5. Rosenthal L, Zorick F, Merlotti L, et al. Kataplexiával kapcsolatos jelek és tünetek narkolepsziás betegeknél. Biol Psychiatry. 1990;27:1057-1060.
6. Kukkonen J, Holmqvist T, Ammoun S, et al. Az orexinerg/hypokretinerg rendszer funkciói. Am J Physiol Cell Physiol. 2002;283:C1567-C1591.
7. Nishino S. The hypocretin/orexin system in health and disease. Biol Psychiatry. 2003;54:87-95.
8. Mignot E, Lammers G, Ripley B, et al. The role of cerebrospinal fluid hypocretin measurement in the diagnosis of narcolepsy and other hypersomnias. Arch Neurol. 2002;59:1553-1562.
9. Helmus T, Rosenthal L, Bishop C, et al. A rövid és hosszú szundikálás ébresztő hatása narkolepsziás, alváshiányos és éber egyéneknél. Sleep. 1997;20:251-257.
10. Mitler M, Harsh J, Hirshkowitz M, Guilleminault C, US Modafinil in Narcolepsy Multicenter Study Group. A modafinil hosszú távú hatékonysága és biztonságossága a narkolepsziához társuló túlzott nappali álmosság kezelésében. Sleep Med. 2000;1:231-243.
11. US Xyrem Multicenter Study Group. A narkolepszia kezelésére szájon át alkalmazott nátriumoxibát 12 hónapos, nyílt, multicentrikus kiterjesztő vizsgálata. Sleep. 2003;1:31-35.