Ez a fejezet a 2017-es CICM Primary Syllabus B(ii) szakaszának egyes részeire ad választ, amely a vizsgázótól a következőket várja: “A felszívódás és az azt befolyásoló tényezők leírása”. Ha az azt befolyásoló tényezők közül a legfontosabbat kellene megnevezni, akkor a lipid-víz megoszlási együtthatót kellene megnevezni, amelyet a hatóanyag pKa értéke és a testnedvek pH-ja határoz meg.
Egyszerűen fogalmazva, az oldatban a gyenge savak és bázisok az ionizált és nem ionizált formák valamilyen kombinációjában lesznek jelen. Ezek közül a hiányosan ionizált anyagok közül a nem ionizált formák lipidoldékonyak lesznek, míg az ionizált formák nem. Az ionizált és nem ionizált molekulák arányát az oldat pH-ja és a hatóanyag pKa értéke határozza meg (a pKa az a pH, amelynél az ionizált és nem ionizált formák koncentrációja egyenlő).
Még egyszerűbben fogalmazva:
Egy anyag jobban oldódik lipidben olyan oldatban, amelynek pH-ja hasonló a saját pH-értékéhez.
- Egy gyenge sav jobban oldódik lipidben savas oldatban
- Egy gyenge bázis jobban oldódik lipidben lúgos oldatban.
- Egy gyenge sav lúgos oldatban jobban VÍZ-ben oldódik
- Egy gyenge bázis savas oldatban jobban VÍZ-ben oldódik
Az elszánt vizsgázó, aki részletes publikált irodalmat keres ebben a témában, általában bármelyik nagyobb farmakológiai tankönyvben talál kielégítő mélységet. Goodman és Gilman körülbelül fél oldalt szentel a témának. A Birkett’s Pharmacology Made Easy nem közelíti meg ezt a témát, kivéve a veseürítésről szóló részben (67. o.), ahol a pKa és a pH kölcsönhatását a veseürítéssel összefüggésben tárgyalja. A megjelent cikkek közül a rendelkezésre álló legátfogóbb áttekintésnek Charifson és Walters (2014) “Acidic and basic drugs in medicinal chemistry” című műve tűnik, amelyből ez a fejezet nagymértékben kölcsönöz.
A gyógyszer pKa és a testfolyadék pH-értékének kapcsolata: a pH-megoszlási elmélet
Tudományosabban fogalmazva, a polárisan disszociált molekulák és a nem polárisan nem disszociált molekulák arányát a Henderson-Hasselbalch-egyenlet írja le:
Minél magasabb a pKa, annál erősebb a sav ( annál több protonra disszociálódik). Egy gyenge sav addig semleges, amíg egy negatív töltésű ionra (anionra) és egy protonra nem disszociál. Amíg a protonján lóg, addig semleges és így lipidoldékony. Lúgos környezetben kevés a proton, és a sav hajlamos lesz leadni azokat, ionizálódik, és elveszíti lipidoldékonyságát.
Az Illustratorral való játék ürügyén ezt az összefüggést áttetsző folyadékkal töltött csövek sorozataként is ábrázolhatjuk. Ez az ábra a pH-változás hatását mutatja be egy gyenge sav lipidoldékonyságára.
Mivel sok gyógyszer vagy gyenge sav vagy gyenge bázis, ezért különböző pH-jú oldatokban töltött vagy töltetlen lesz. Általánosságban elmondható, hogy az extracelluláris folyadék pH-ja mindig a 7,4 néhány tizedes töredékén belül lesz, így a 7 alatti pKa értékű gyógyszerek (azaz a gyenge savak) általában vízben oldódnak. A 8-hoz közelebbi pKa értékű gyengén bázikus gyógyszerek általában lipidoldékonyak lesznek, és ezért könnyebben átjutnak a barrier membránokon a célpontjukhoz vezető úton.
Ezt az elképzelést, miszerint a pH és a pKa összefügg a lipofilitással és a membránpeneráció sebességével/ mértékével, “pH-partíció elméletnek” nevezik. Ez azonban nem ír le minden lehetséges esetet. Például a zwitterionok (hermafroditikus semleges molekulák pozitív és negatív poláris csoportokkal egyaránt) úgy hatolnak át a lipid kettősrétegen, hogy a hidrofób membránnak “oldalt” mutatják magukat, így semleges, nem poláris molekulaként jelennek meg áthaladásuk során. Úgy gondolják, hogy a fluorokinolonok ilyen módon jutnak intracellulárisan a sejtekbe (Cramariuc és mtsai., 2012). Sőt, egyes ionizált anyagok olyan nagy koncentrációban vannak jelen, hogy pusztán a koncentrációgradiensük nyers erejével képesek átjutni a lipiddupla rétegen (klasszikus példa erre a víz: a víz koncentrációja a tiszta vízben 55,5 mol/l).
A gyakori gyógyszerek pKa értékei
Charifson és Walters (2014) egy kiváló grafikonon (alább mindenféle engedély nélkül reprodukálva) mutatja be a pKa értékek eloszlását a gyakran használt anyagok között. Kiválasztották az összes elérhető gyógyszert a ChEMBL-ben és a DrugBankban, feltéve, hogy legalább 10 “nehézatomból” állnak, molekulatömegük nagyobb, mint 1000, és egy viszonylag hagyományos elemcsokrot tartalmaznak (nincsenek lantanidák vagy ilyesmi). A végső adathalmaz végül 1778 gyógyszer gyűjteménye lett.
A szerzők még tovább mentek, és elemezték a pKa-disztribúciót gyógyszerosztály, alkalmazási mód, clearance-mechanizmusok stb. szerint. Gyönyörű színes grafikonokat készítettek. A végtelen időforrással rendelkező kíváncsi vizsgázót a részletekért az eredeti dolgozathoz irányítjuk, de az alapvető megállapítások több általános tendenciából álltak:
|
A savas hatású gyógyszerek hajlamosak…
|
A bázikus gyógyszerek általában….
|
Általában azt találták, hogy a membránreceptorokat és transzportereket célzó szerek között több a bázikus hatóanyag, míg az enzimeket és ioncsatornákat célzó szerek inkább semlegesek.
Szórakoztatásképpen összeállítható egy rövid táblázat a gyakori bázikus és savas gyógyszerekről:
|
Savanyú sav (pKa)
|
Gyenge bázis (pKa)
|
Ioncsapdázás
A csapdázó hatás akkor következik be, amikor a gyógyszerek áthaladnak a lipidmembránon, és olyan területre kerülnek, amelynek pH-ja jelentősen eltér attól, amelyet korábban elfoglaltak. A pH-változás hirtelen ionizáltabbá és ezáltal kevésbé lipofilissé teheti a hatóanyagot. Mivel az ionizált gyógyszermolekulák nem tudnak átjutni a membránon az ellenkező irányba, az ionizált gyógyszermolekulák koncentrálódni fognak ebben az ionizáló oldatban, ez az “ioncsapdázás” néven ismert jelenség.
A toxikológiában való felhasználás valószínűleg a koncepció legérdekesebb klinikai alkalmazása. Ez a gyógyszer clearance növelésének módszere, amely azon a feltevésen alapul, hogy a lúgos vizelet a gyenge savak, a savas vizelet pedig a gyenge bázisok kiválasztásának kedvez. Ilyen módon arra utasítanak bennünket, hogy lúgosítsuk a vizeletet, hogy elősegítsük a gyenge savak, például a szalicilát és az urát kiválasztását.
Ez nem csak a vizelet. A hüvelyi/prosztatikus váladék, a gyomornedv és az anyatej natív testfolyadék pH-ja mind csapdahatást okozhat, koncentrálva a gyógyszermolekulákat. A tályogok savas környezete is megzavarhatja a helyi érzéstelenítők polaritását, így azok kevésbé lesznek lipidoldékonyak, és így kevésbé hatékonyak.
A szerző a szórakozáson kívül más okból ismét csak a testnedvek és a hozzájuk tartozó pH-értékek felsorolásával zár, hogy a kíváncsi elmék gondolatkísérleteket végezzenek a vér, nyál, gyomorsav, ondó és üvegtest határán esetlegesen fellépő ioncsapdázó hatások feltárására. Attól függően, hogy kitől veszünk mintát és melyik tankönyvet olvassuk, ezek az értékek kissé eltérőek lehetnek.
|
Savas testnedvek (pH)
|
Lúgos testnedvek (pH)
|