Benjamin A. Weinberg, MD

A molekuláris útvonalakat, például aBRAF,HER2ésRAS-t célzó kezelést általában az áttétes vastagbélrákban (mCRC) szenvedő betegek későbbi terápiás vonalai számára tartják fenn. Dr. Benjamin A. Weinberg elmondta, hogy az ezeket az útvonalakat célzó szerek még nem állnak készen a korai kezelésre, de a folyamatban lévő vizsgálatok adatai arra utalnak, hogy ezek a szerek végül szerepet kaphatnak az első- és másodvonalbeli kezelésben.

“Nyilvánvalóan sokat gondolunk a HER2-re az emlőrák esetében; más GI-rákok esetében is vannak olyan betegek, akiknek vastag- és végbélrákja HER2-amplifikált” – mondta Weinberg, a Georgetown-Lombardi Comprehensive Cancer Center orvosprofesszora a 2019-es Gastrointestinalis Onkológiai Konferencia közönségének. “Miközben az MSI-H-ra szűrünk, előre tudni akarjuk aRASésBRAFstátuszukat is. Érvelhetünk amellett, hogy a HER2-státusz ismerete is nagyon fontos.”

A HERACLES-ben a vizsgálók 27 olyan HER2-pozitív mCRC-s beteget vontak be egy II. fázisú vizsgálatba, akik

refrakterek voltak a standard kezelésre, beleértve a cetuximabot (Erbitux) vagy a panitumumabot (Vectibix), 4 olaszországi orvosi központban. Ezek a betegek intravénás trastuzumabot (Herceptin) és orális lapatinibot (Tykerb) kaptak a betegség progressziójának bizonyításáig.

A teljes válaszadási arány a 94 hetes medián követési idő alatt 30% volt. Egy betegnél (4%) volt teljes válasz (CR) és 7 betegnél (26%) részleges válasz (PR).1

Ezek az eredmények hasonlóak a MyPathway, egy folyamatban lévő, IIa fázisú, több kosaras vizsgálat (NCT02091141) megfigyeléseihez. A 2019 áprilisában a Lancet Oncology című szaklapban közzétett eredmények szerint azHER2-amplifikált mCRC-ben szenvedő betegeket trastuzumab plusz pertuzumab (Perjeta) kezelésben részesítették. Egy (2%) betegnél volt CR és 17 (30%) betegnél PR, ami 32%-os ORR-t (95% CI, 20%-45%) jelentett.2

A progressziómentes túlélés (PFS) mediánja 2,9 hónap (95% CI, 1,4-5,3) volt, a medián teljes túlélés (OS) 11,5 hónap (95% CI, 7,7-nem értékelhető).

Ezt a kombinációt tovább értékelték a CETIRI vizsgálatban. A vizsgálók aRAS/BRAFwild-típusú mCRC-ben szenvedő betegeket 2 különböző kohorszban különítették el. Az 1. kohorszban (n = 98) a betegek trastuzumabot/pertuzumabot kaptak, és a vizsgálók kettős in situ hibridizációval vizsgálták azHER2amplifikációt.3

A 2. kohorsz (n = 70), amely 16HER2amplifikált és 54HER2-nemamplifikált, korábbi anti-EGFR-terápiában részesült kontrollbeteget tartalmazott, cetuximabot és irinotekánt, majd progresszió után trastuzumabot/pertuzumabot kapott.

A PFS mediánja az 1. kohorszban aHER2-nemamplifikált betegeknek kedvezett (2,8 vs. 8,1 hónap; HR, 7,05; 95% CI, 3,4-14,9;P<.001). A vizsgálók ezeket az eredményeket a 2. kohorszban validálták, ahol az amplifikált betegek PFS mediánja 2,8 hónap volt, szemben a nem amplifikált betegek 9,3 hónapjával (HR, 10,66; 95% CI, 4,5-25,1;P<,001).

A többváltozós elemzések megerősítették, hogy aHER2amplifikáció a rossz PFS egyetlen független előrejelzője az anti-EGFR terápia mellett mind az 1. kohorszban (HR, 6,48; 95% CI, 3.1-13,6;P<.001) és a 2. kohorszban (HR, 10,1; 95% CI, 4,3-23,9;P<.001).

BRAF-célzott terápiák

“BRAFis B for bad” – mondta Weinberg. “Ez egy rossz mutáció.”

A 2015-ben közzétett III. fázisú TRIBE vizsgálat adatainak frissített elemzésében a kutatók megállapították, hogy aBRAFmutációk rossz kimenetellel járnak a nem reszekálható mCRC-ben szenvedő betegeknél. A 18 és 70 év közötti felnőtteket frontvonalban bevacizumabot (Avastin) és FOLFIRI-t (irinotekán, fluorouracil és folinsav) vagy FOLFOXIRI-t (irinotekán, fluorouracil, folinsav és oxaliplatin) kaptak, és a vizsgálók értékelték a kezelés hatékonyságát aRAS- vagyBRAFmutációval rendelkező betegeknél.

A medián OS aRASésBRAFwild-típusú alcsoportban 37,1 hónap (95% CI, 29,7-42,7) volt, szemben a 25.6 hónap (95% CI, 22,4-28,6) aRASmutáció-pozitív alcsoportban (HR, 1,49; 95% CI, 1,11-1,99) és 13,4 hónap (95% CI, 8,2-2411) aBRAFmutáció-pozitív alcsoportban (HR, 2,79; 95% CI, 1,75-4.46;P<.0001).&shy;&shy;4

Weinberg szerint a preline modellek azt mutatták, hogy szinergista hatása van a citotoxikus kemoterápia hozzáadásának, miközben az EGFR upstream és a BRAF downstream blokkolása mellett. Kopetz és munkatársai ezt a kezelést tesztelték a SWOG S1406 vizsgálatban.

Az összesen 109, korábban kezeltBRAFV600mutált és kiterjesztettRASwild-típusú mCRC-ben szenvedő beteget véletlenszerűen irinotecan és cetuximab mellé (n = 49) vagy anélkül vemurafenibet (Zelboraf; n = 50) kaptak.5

A medián PFS a vemurafenib csoportnak kedvezett (4,3 vs. 2,0 hónap; HR, 0,48; 95% CI, 0,31-0,75;P= .001). Ugyanez volt igaz az OS-re (9,6 vs. 5,9 hónap; HR, 0,73; 95% CI, 0,45-1,17;P= .19).

“Ez a rák nem olyan, mint aBRAFV600Epozitívemelanoma, ahol monoterápiával BRAF-aktivitást lehet elérni. Itt kombinálni kell, hogy a kaszkád több pontját is elérjük” – mondta Weinberg. “A PFS-ben elég jelentős javulás volt. Ezek a betegek meglehetősen rossz prognózisúak, akik gyakran nem reagálnak jól a kemoterápiára, vagy ha igen, akkor nagyon rövid ideig tart a válasz. Ez a PFS megduplázódását jelenti.”

Hozzátette, hogy az OS statisztikailag nem volt szignifikáns, de a kísérleti ágban javuló tendencia mutatkozott.

Ezek az eredmények vezettek az encorafenib (Braftovi), binimetinib (Mektovi) és cetuximab III. fázisú, nyílt, nemzetközi, BEACON CRC vizsgálathoz korábban kezeltBRAF-mutáns CRC-ben szenvedő betegeknél. Összesen 665BRAFV600mutáns mCRC-ben szenvedő beteget osztottak be véletlenszerűen a triplett, az encorafenib és a cetuximab, vagy a vizsgáló által választott irinotecan vagy FOLFIRI és cetuximab mint kontrollkarba.

A medián OS 9,0 hónap volt a triplet karban, szemben az 5,4 hónappal a standard kezelési karban, ami a halálozás kockázatának 48%-os csökkenéséhez vezetett (HR, 0,52; 95% CI, 0,39-0,70; 2-sidedP<.0001). Az ORR szintén a triplet karnak kedvezett, 26% versus 2% (P<.0001).6

Weinberg megjegyezte, hogy a triplet nem tartalmaz kemoterápiát, elkerülve a kísérő toxicitásokat.

Mikor ezeket az eredményeket bemutatták a 2019. évi gyomor-bélrendszeri rákok világkongresszusán, Tanios S. Bekaii-Saab, MD, a Mayo Clinic orvosprofesszora megjegyezte, hogy ezeknek a betegeknek a prognózisa “szörnyű.”

“Ez a betegség kezelésének átalakulása” – mondta. “Ez egy átalakító vizsgálat a betegek egy olyan csoportja számára, akik jellemzően nem sok hasznot látnak a kemoterápiából, és nem látnak hasznot, nullát, az EGFR-gátlókból, és nem volt lehetőségünk számukra.”

Az encorafenib és a cetuximab kombinációja statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az ORR-ben a vak független központi felülvizsgálat (BICR) szerint: 20,4% versus 1,9% (P<.0001). A medián OS is javult a doublet esetén a kontroll karhoz képest, 8,4 hónap, illetve 5,4 hónap (HR, 0,60; 95% CI, 0,45-0,79;P= .0003).

1. Sartore-Bianchi A, Trusolino L, Martino C, et al. Dual-targeted therapy with trastuzumab and lapatinib in treatment-refrakter, KRAS codon 12/13 wild-type, HER2-positive metastatic colorectal cancer (HERACLES): a proof-of-concept, multicentre, open-label, phase 2 trial.Lancet Oncol. 2016;17(6):738-746. doi: 10.1016/S1470-2045(16)00150-9.
2. Meric-Bernstam F, Hurwitz H, Raghav KPS, et al. Pertuzumab plus trastuzumab for HER2-amplified metastatic colorectal cancer (MyPathway): an updated report from a multicentre, open-label, phase 2a, multiple basket study.Lancet Oncol. 2019;20(4):518-530. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30904-5.
3. Raghav K, Loree JM, Morris JS, et al. Validation of HER2 Amplification as a Predictive Biomarker for AntiEpidermal Growth Factor Receptor Antibody Therapy in Metastatic Colorectal Cancer.JCO Precis Oncol.2019;3:1-13. doi: 10.1200/PO.18.00226.
4. Cremolini C, Loupakis F, Antoniotti C, et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: updated overall survival and molecular subgroup analyses of the open-label, phase 3 TRIBE study.Lancet Oncol. 2015;16(13):1306-1315. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00122-9.
5. Kopetz S, McDonough SL, Lenz HR, et al. Randomized trial of irinotecan and cetuximab with or without vemurafenib in BRAF-mutant metastatic colorectal cancer (SWOG S1406).J Clin Oncol. 2017;35(suppl; abstr 3505). doi: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.3505.
6. Kopetz S, Grothey A, van Cutsem E, et al. BEACON CRC: a randomizált, 3 karú, fázis 3 vizsgálat az encorafenib és cetuximab binimetinib vagy anélkül vs. választás vagy irinotecan vagy FOLFIRI plus cetuximab BRAF V600E esetén. Presented at: 2019 World Congress on Gastrointestinal Cancers; 2019. július 3-6.; Barcelona, Spanyolország. Absztrakt LBA-006.