Introduction

Recent scientific advances have heightened the debate over using “gene-editing” technologies like the CRISPR/Cas9 system (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats; CRISPR-associated protein 9) to make heritable modifications to the human genome. Estas discussões internacionais em curso foram parcialmente catalisadas por duas experiências de prova de princípios realizadas na China usando embriões humanos não viáveis. O primeiro estudo, publicado em 2015, tentou modificar o gene HBB, que está envolvido na desordem genética do sangue beta-talassemia (Liang et al., 2015). No ano seguinte, uma segunda equipe chinesa publicou os resultados de um estudo que, ao invés de visar um locus de doença genética, tentou introduzir a variante do gene CCR5-Δ32, uma deleção de 32-bp que impede que algumas linhagens de HIV entrem nos glóbulos brancos através da proteína receptora CCR5 (Kang et al., 2016).

Estas duas experiências levantaram a nova questão de se a edição genética destinada a fornecer resistência às doenças transmissíveis (DRC) deve ser considerada semelhante à edição terapêutica de uma perspectiva ética, ou se deve ser classificada como uma forma de “aprimoramento”. Neste artigo, examinamos as razões pelas quais esta distinção pode ser importante para a aceitação da edição de genes, e fornecemos exemplos de biotecnologias que têm levantado preocupações éticas semelhantes. Também discutimos os méritos e riscos de descrever características como a resistência ao HIV como aprimoramento nesta fase do desenvolvimento da governança para CRISPR.

Por que a classificação de “aprimoramento” é significativa?

Por muitos anos, os bioéticos têm escrito sobre o uso da engenharia genética para “aprimorar” características humanas, incluindo suas conseqüências para a justiça distributiva, normas sociais discriminatórias e a preservação da autonomia das crianças (Parens, 1998). Enquanto modificações especulativas de inteligência, força ou atratividade são discutidas com mais freqüência do que a edição do CCR5-Δ32, é possível que levantem questões morais semelhantes e mereçam ser classificadas da mesma forma. Embora a questão dos diferentes rótulos para a edição de genes possa parecer excessivamente abstrata, a categoria de “aperfeiçoamento”, vagamente definida, poderia afetar os usos futuros das tecnologias de edição de genes através de seu uso em regulamentação, política de saúde e discurso público.

Regulamento

Acima de 40 jurisdições escreveram regulamentações sobre modificação genética germinal humana, a maioria das quais proíbe a prática de alguma forma (Araki e Ishii, 2014; Isasi e Knoppers, 2015). Por exemplo, Austrália, Canadá, França e Alemanha têm leis rígidas contra a alteração da linha germinativa humana. Embora abordagens igualmente restritivas tenham sido adoptadas por países como a China, a Índia e o Japão, as sanções correspondentes são muitas vezes pouco claras e podem não ser legalmente aplicáveis (Araki e Ishii, 2014; Isasi et al., 2016). A falta de orientação e supervisão nesses países poderia enfraquecer a confiança pública na regulamentação científica (Caplan et al., 2015).

Muitas dessas políticas refletem os receios dos formuladores de políticas sobre o uso distópico e disruptivo de tecnologias como a clonagem humana (Knowles e Kaebnick, 2007; Knoppers et al., 2017). O seu alcance é frequentemente delineado em linguagem abstracta ou subjectiva (Isasi et al., 2016): a Declaração das Nações Unidas sobre Clonagem Humana instrui os Estados membros a proibir técnicas “que possam ser contrárias à dignidade humana” (Nações Unidas, 2005); regulamentos pan-europeus sobre ensaios clínicos proíbem “modificações à identidade genética da linha germinal do sujeito”; a lei israelita só permite intervenções genéticas onde “a dignidade humana não será prejudicada” (ISRAEL, 1999; Parlamento Europeu, 2014). Os regulamentos da Alemanha e da Índia também proíbem o melhoramento da linha germinal e expressam preocupação com a eugenia (Indian Council of Medical Research, 2000; Interdisciplinary Study Group “Gene Technology Report”, 2008). Assim, classificar o DDR como um melhoramento poderia resultar em uma regulamentação mais rigorosa ou proibida em algumas jurisdições.

O rótulo de melhoramento também poderia evitar que o DDR fosse enquadrado em isenções em algumas leis que proíbem a modificação da linha germinal em geral, mas permitem intervenções para fins terapêuticos (Isasi et al., 2016). O tratamento e o melhoramento são frequentemente definidos em oposição uns aos outros no contexto da modificação genética (Committee on Human Gene Editing, and National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine, 2017). Assim, um “tratamento” preventivo para o HIV pode ser incluído nessas isenções, enquanto um “aprimoramento” pode receber um exame mais rigoroso. Como exemplo relacionado, a Convenção de Oviedo do Conselho da Europa (1997) afirma que a modificação genômica “só pode ser realizada para fins preventivos, diagnósticos ou terapêuticos e somente se seu objetivo não for introduzir qualquer modificação no genoma de qualquer descendente”. É possível que, em alguns países, “corrigir” uma desordem genética não conte como a introdução de uma modificação hereditária (Ishii, 2015). Entretanto, parece provável que a introdução de um “melhoramento” permaneceria mais estritamente regulamentada nestes casos.

Cobertura de saúde

Even se a edição de genes para fornecer DDR em embriões humanos for eventualmente permitida em algumas jurisdições, o acesso a tais intervenções pode ser restringido por seguradoras ou sistemas de saúde pública não dispostos a subsidiar “melhoramentos” caros (Buchanan et al., 2000). Glybera, a primeira terapia genética aprovada na Europa, foi introduzida a um custo de 1,1 milhões de euros por paciente, tornando-a o medicamento mais caro do mundo e resultando em disputas sobre o reembolso de seguros. A segunda, Strimvelis, custou 594.000 euros (Abou-El-Enein et al., 2016). Embora o DDR para embriões não fosse necessariamente tão caro, teria de ser realizado juntamente com um ou mais ciclos de FIV (fertilização in vitro), incorrendo em mais custos médicos, económicos e sociais. Embora as ramificações éticas de confiar na FIV para a edição de genes ainda sejam mal compreendidas, está fora do escopo deste artigo delinear estas questões aqui (Zimmerman, 1991; Chambers et al, 2013; Werner-Felmayer e Shalev, 2015).

Da mesma forma que as cirurgias cosméticas são geralmente excluídas tanto de apólices de seguro privadas quanto de programas públicos como o Medicare e o Medicaid dos Estados Unidos, ambos os tipos de pagadores podem optar por classificar os casos ambíguos como aperfeiçoamentos, a fim de justificar considerá-los como procedimentos eletivos ao invés de medicamente necessários. Isto poderia permitir-lhes evitar pagar por novas tecnologias caras, que também são susceptíveis de ser socialmente controversas (Mehlman, 1999). Entretanto, alguns autores sugerem que a edição de genes terapêuticos poderia ajudar a reduzir os gastos gerais com cuidados de saúde, bem como os custos associados ao cuidado de pessoas com fibrose cística, anemia falciforme e outras doenças genéticas (Zimmerman, 1991; Walters e Palmer, 1997; Resnik et al., 1999). Membros da indústria da biotecnologia também podem defender a rotulagem da edição de genes como tratamento, dados seus interesses comerciais no uso generalizado do CRISPR e tecnologias relacionadas.

Popinião Pública

O desenvolvimento e uso de novas biotecnologias pode ser afetado por atitudes públicas, que influenciam a alocação de recursos, “política política” e taxas de participação em estudos clínicos experimentais (McCaughey et al., 2016). É amplamente consenso que a consulta pública é um passo importante na presente deliberação ética sobre os usos apropriados do CRISPR/Cas9 em humanos. Por exemplo, o Conselho de Administração do Colégio Americano de Genética Médica (American College of Medical Genetics’ Board of Directors) tem instado “um amplo debate público” para informar esta decisão (ACMG Board of Directors, 2017), enquanto os organizadores da Cúpula Internacional de Edição de Genes Humanos declararam que a edição da linha germinal clínica exigiria “amplo consenso social sobre a adequação da aplicação proposta” (Baltimore et al., 2016).

No entanto, as visões da sociedade são difíceis de avaliar. Nos Estados Unidos foram realizadas mais pesquisas públicas sobre edição de genes do que em qualquer outro país, mas ainda não há dados suficientes para indicar uma tendência clara. Um grande número de entrevistados, embora não seja a maioria, geralmente aceita a prevenção de doenças genéticas hereditárias. A maioria dos respondentes traça uma linha muito mais forte para modificações destinadas a melhorar ou “melhorar” as características físicas ou psicológicas (Blendon et al., 2016; Funk et al., 2016). Apesar desta discrepância clara, nenhuma pesquisa jamais fez uma pergunta suficientemente específica para suscitar opiniões sobre a provisão de DDR a futuras crianças.

Esta situação tem limitado a capacidade dos especialistas de fazer teorias baseadas em evidências sobre a opinião pública sobre a edição genética, bem como o desejo dos formuladores de políticas de levar em conta os valores sociais. Também levanta dúvidas se a maioria dos leigos tem conhecimentos suficientes de genética para fornecer uma opinião informada neste momento, embora essas crenças possam se solidificar à medida que a tecnologia se torna mais proeminente. Rotular intervenções ambíguas como a edição do CCR5 como “aprimoramentos” poderia reduzir o apoio do público em geral, independentemente da validade dessas preocupações; essas opiniões podem ter conseqüências significativas para o desenvolvimento de políticas.

Pode a resistência às doenças transmissíveis ser classificada como “aprimoramento” humano?

Apesar desses efeitos potenciais, o termo “aprimoramento” é notoriamente borrado. As definições podem referir-se aos meios do procedimento ou ao seu resultado pretendido. Elas também podem se concentrar em questões sociais e filosóficas amplas, ou em impactos específicos sobre pacientes individuais (Comitê de Edição de Genes Humanos e Academias Nacionais de Ciências, Engenharia e Medicina, 2017). Na estrutura anterior, os autores freqüentemente questionam se a edição de genes representaria uma vantagem principalmente competitiva, ou um “bem absoluto” beneficiando seus receptores independentemente do seu contexto social (Buchanan et al, 2000; Sandel, 2004; Fox, 2007; Cohen, 2014; Elhauge, 2014; Committee on Human Gene Editing, and National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine, 2017).

Na segunda, abordagens mais individuais, a saúde é freqüentemente considerada como seguindo uma continuidade com a doença na base, “função aprimorada” no topo, e a saúde caindo no meio (Buchanan et al., 2000). Alguns consideram qualquer intervenção que mova alguém mais para cima no espectro como uma melhoria, independentemente do ponto de partida ou do ponto final (Walters e Palmer, 1997; Quigley e Harris, 2009). Outros autores definem melhoria como qualquer mudança que eleva alguém para a faixa “melhor que bem” (Greely, 2008; de Melo-Martín, 2010). No entanto, a edição do DDR, como tipicamente previsto, impediria uma pessoa saudável de cair potencialmente mais abaixo no espectro, o que significa que nenhuma das definições se aplicaria.

Parens (1998) sugere simplesmente adicionar a categoria de “prevenção”, mas isso não nos diz se o DDR seria tratado como uma melhoria pelos atores discutidos acima, a menos que a melhoria, a prevenção e o tratamento sejam mutuamente exclusivos. Esta suposição pode não ser útil de uma perspectiva reguladora, normativa ou científica. Primeiro, muitos autores se referiram a intervenções idênticas usando cada um dos três termos. Segundo, os pontos de referência sobre o contínuo de saúde dependem tanto da população como do curso do progresso médico. Terceiro, as intervenções genéticas podem envolver métodos e resultados muito semelhantes, o que significa que tratamentos destinados a doenças e melhoramentos destinados a pacientes saudáveis podem ser equivalentes de uma perspectiva puramente biomédica. E quarto, estas categorias podem não capturar atitudes sociais relevantes ou opções políticas realistas (Walters e Palmer, 1997; Mehlman e Botkin, 1998; Elhauge, 2014; Committee on Human Gene Editing, and National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine, 2017). Dadas essas dificuldades, pode ser mais útil examinar as semelhanças e diferenças do RCD com intervenções sobre as quais estamos relativamente seguros em nossas intuições morais, incluindo terapia gênica em embriões, terapia gênica em adultos e vacinação.

Terapia Genética em Embriões

À primeira vista, os dois estudos editando HBB e CCR5 em embriões humanos não viáveis parecem muito semelhantes: a única diferença significativa em seus métodos foi o desenho de diferentes RNAs-guia para fins de direcionamento (Liang et al, 2015; Kang et al., 2016). De acordo com as definições baseadas na continuidade citadas acima, a correção da talassemia parece enquadrar-se perfeitamente no âmbito da medicina. Norman Daniels (1985) argumenta que as únicas formas obrigatórias de cuidados são aquelas que restauram o “funcionamento típico das espécies” a nível biológico, de modo a dar aos pacientes uma “gama normal de oportunidades” na sociedade. Embora as definições de “normalidade” médica tenham sido amplamente debatidas (Committee on Human Gene Editing, e National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine, 2017), essa questão está além do escopo deste artigo, e acreditamos que a maioria das pessoas concordaria que desordens genéticas graves não representam uma função típica e resultam em uma gama restrita de oportunidades em comparação com pessoas “saudáveis”. Um argumento semelhante poderia teoricamente ser feito para a edição do CCR5 e as limitações de oportunidade impostas pelo HIV/AIDS. Neste caso, a ausência de infecção pelo HIV poderia ser considerada “normal” ou “típica da espécie”

Uma objeção a esta interpretação poderia ser que os alelos CCR5 de tipo selvagem, vulneráveis ao HIV, deveriam representar um funcionamento normal, uma vez que representam a grande maioria das pessoas de todos os grupos étnicos. No norte da Europa, apenas até 14% da população pode ter cópias do alelo CCR5-Δ32, enquanto nas populações do leste asiático, a população resistente ao HIV é funcionalmente nula (Stephens et al., 1998). Na verdade, foi sugerido anteriormente que a introdução de variantes naturais de raridade suficiente em um embrião deve ser considerada como um melhoramento. No entanto, como no conceito de “normalidade”, a questão de onde traçar a linha da raridade em uma população biológica permanece um tanto aberta, e a própria freqüência dos alelos pode mudar com o tempo ou a geografia (Walters e Palmer, 1997; Parens, 1998; Committee on Human Gene Editing, and National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine, 2017).

RCD também poderia ser comparada com intervenções que, ao invés de visar distúrbios claros como a talassemia beta, tentassem reduzir as predisposições genéticas para as doenças de adultos. Assim como o comportamento humano interage com o genótipo para influenciar os riscos de câncer e diabetes, a edição de CCR5 também modularia os riscos dependentes da exposição ambiental. Como tal, o CCR5 pode representar uma melhoria na medida em que permitiria a uma futura pessoa viver com menos preocupações ou com maior liberdade do que os seus pares. Embora o uso do diagnóstico genético pré-implantatório para evitar doenças genéticas graves tenha muitos proponentes, a seleção de embriões com base no risco de Alzheimer tem sido amplamente criticada pelos especialistas em ética como um alcance exagerado da tomada de decisões parentais (Robertson, 2003; Anderson et al., 2015). Se existe uma fronteira ética entre a limitação de riscos futuros e a abordagem de condições com etiologia existente bem definida, pode ser prudente classificar o primeiro como melhoria.

Terapia Genética em Adultos

Um apelo da comparação entre a edição embrionária para DRC e a terapia genética em adultos é que ambos os métodos podem envolver a mesma “edição” genética. De fato, a edição somática de CCR5-Δ32 em células T já foi testada como tratamento para adultos HIV positivos (Tebas et al., 2014). Estes métodos são considerados eticamente aceitáveis desde que satisfaçam os requisitos relativos à relação risco-benefício e consentimento informado (Lander, 2015; Rodriguez, 2016). No entanto, a modificação da linha germinal levanta preocupações adicionais sobre efeitos imprevisíveis e herdados nas gerações futuras que não teriam voz na decisão (Rodriguez, 2016).

Não está claro que o consentimento seja relevante para a classificação de aprimoramento. Muitos teóricos diferenciam as intervenções aceitáveis das inaceitáveis com base no facto de maximizarem o “futuro aberto” das crianças, fornecendo-lhes os meios para alcançarem os seus próprios projectos, ou de restringirem as crianças a vidas seguindo os sistemas de valores dos seus pais (Feinberg, 1980; Habermas, 2003; Agar, 2004). No entanto, mesmo filósofos com visões muito diferentes sobre a edição de genes humanos concordam que isso poderia evitar que muitos tipos de objetivos fossem desviados pela doença (Buchanan et al., 2000; Habermas, 2003; Quigley e Harris, 2009). É improvável que o DDR represente a ameaça à identidade ou autenticidade temida por alguns dos legisladores discutidos acima.

A segunda diferença relevante reside no efeito desses métodos sobre as gerações futuras. Assumindo que as pessoas têm interesses genuínos na saúde de seus descendentes imediatos, pode ser argumentado que a edição do RCD representa uma melhoria em relação à terapia somática. Esta possibilidade, combinada com o alto preço da edição de genes, evoca medos antigos sobre estratificação social, discriminação contra as “subclasses genéticas” e instabilidade política (Walters e Palmer, 1997; Parens, 1998; Agar, 2004; Joly et al., 2013). Contudo, o DER amplamente subsidiado pode ser visto como uma medida de saúde pública. Semelhante à forma como a vacinação cria “imunidade do rebanho”, reduzindo o número total de pessoas vulneráveis a doenças transmissíveis poderia ajudar a proteger aqueles sem o alelo protetor. Por exemplo, o representante da África do Sul na Cúpula Internacional sobre Edição de Genes discutiu a terapia genética CCR5 como uma estratégia potencial para lidar com a carga de saúde pública do HIV/AIDS na África (Moodley, 2015).

Vacinação

Como a edição embrionária da CCR5, a vacinação freqüentemente envolve a manipulação do sistema imunológico de alguém sem seu consentimento, a fim de aumentar sua resistência às infecções. Curiosamente, a questão de saber se as vacinas representam uma melhoria já foi discutida na literatura (Bostrom e Roache, 2007; Committee on Human Gene Editing, and National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine, 2017). Como a vacinação é moralmente aceita pela maioria das partes interessadas, aqueles que rejeitam o aprimoramento tiveram que encontrar maneiras de excluir a vacinação de sua definição (Douglas, 2013). Daniels (2000), por exemplo, afirma que as vacinas “exploram mais plenamente nossas capacidades imunológicas em vez de ampliá-las”. No entanto, muitos especialistas em ética descrevem a vacinação como um claro aprimoramento além do funcionamento típico das espécies (Walters e Palmer, 1997; Harris, 2007; Quigley e Harris, 2009; Roberts, 2014), e aqueles que apóiam usos mais permissivos da edição de genes humanos frequentemente a citam como prova de que o aprimoramento já está sendo amplamente praticado (Parens, 1998).

Em resposta, pode-se argumentar que a DDR na forma de edição CCR5-Δ32 não representa na verdade uma atualização funcional para a atividade imunológica da mesma forma que a vacinação. Ele apenas muda a estrutura do receptor CCR5 de uma forma que limita a entrada do HIV nas células hospedeiras (Lopalco, 2010). Além disso, este alelo parece estar associado a um aumento significativo da susceptibilidade ao vírus do Nilo Ocidental (Glass et al., 2006; Moodley, 2015). Em segundo lugar, mesmo uma deleção bem sucedida de CCR5-Δ32 pode ser vista não como um aprimoramento objetivo, mas como uma troca deliberada, com vantagens e desvantagens dependendo do contexto médico (Lander, 2015; Gyngell et al., 2016).

Conclusão

Experimentos recentes envolvendo embriões humanos têm levantado questões éticas e legais sobre a edição de genes como o CCR5, a fim de promover a resistência à doença. Dado o longo debate bioético sobre o “aprimoramento” humano, a rotulagem dessas técnicas poderia ter efeitos significativos em seus eventuais usos clínicos. Em primeiro lugar, os regulamentos em muitas jurisdições referem-se a conceitos subjetivos que poderiam ser usados para excluir aprimoramentos. Segundo, tanto as seguradoras quanto os sistemas públicos de saúde poderiam fazer ou interpretar políticas para evitar o pagamento por tais intervenções. Terceiro, a deliberação ética e a tomada de decisões políticas poderiam ser influenciadas pelo medo público – seja racional ou irracional – de futuros distópicos decorrentes do melhoramento genético.

Embora o conceito de melhoramento seja nebuloso, confuso, “livre de suposições errôneas e maduro para o abuso” (Parens, 1998), parece muito arraigado em nossa linguagem para ser ignorado ou substituído. Embora o consenso real sobre sua definição represente um importante avanço (Hotze et al., 2011), não estamos sugerindo uma nova definição neste artigo. Ao contrário, nossa investigação do DDR demonstrou uma série de maneiras pelas quais o uso do rótulo ambíguo de “aprimoramento” como princípio orientador pode ser limitador para o debate bioético. Argumentos a favor ou contra novas intervenções devem apelar para preocupações éticas mais concretas, tais como a provisão de vantagens competitivas contra outros membros da sociedade. Os reguladores também devem considerar o uso de uma linguagem mais específica nos documentos de governança. No presente contexto, contudo, sugerimos que os casos ambíguos sejam classificados de forma mais pragmática como melhoria ou não melhoria, com base em considerações de bem público. Embora a edição de genes germinais não pareça eficiente como medida de saúde pública, ela também não parece levantar questões éticas significativas além das outras técnicas discutidas acima. Portanto, não vemos um forte argumento para considerá-la um realce no contexto atual.

Para os propósitos dos argumentos mais filosóficos deste artigo, assumimos a eventual segurança e eficácia da edição de genes embrionários. Entretanto, a tecnologia é atualmente acordada como insegura para uso clínico (Liang et al., 2015; Baltimore et al., 2016; Kang et al., 2016; Committee on Human Gene Editing, and National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine, 2017). Dada a nossa falta de experiência com estas tecnologias, o uso do CRISPR num embrião humano nesta fase seria mais susceptível de produzir mosaicismo e efeitos fora do alvo do que o melhoramento desejado. Modificações capazes de serem herdadas pelas gerações futuras também devem ser mantidas em padrões de segurança especialmente rigorosos. O risco de introduzir doenças na linha germinal de um embrião saudável, ou de fornecer DDR a algumas doenças à custa de uma maior vulnerabilidade a outras, deve ser levado em conta no cálculo das intervenções de rotulagem como melhoramentos.

Deve-se também notar que muitos éticos argumentam contra a edição de embriões humanos, independentemente de representar ou não um melhoramento. Eles expressam preocupação de que qualquer intervenção representa uma inclinação escorregadia em direção a formas mais problemáticas de edição de genes (Annas et al., 2002). Diálogos adicionais sobre este tópico podem nos ajudar a evitar facilitar inadvertidamente intervenções moralmente desfocadas. Devemos nos esforçar para prever conflitos que possam surgir de diferentes percepções dessas tecnologias, enquanto continuamos a examinar a relação entre nossas estruturas éticas e regulamentares e as opiniões das partes interessadas sobre o conceito de melhoria.

Contribuições dos autores

DS concebeu o tema do artigo, escreveu um terço da primeira minuta, e realizou as edições finais de cada minuta. EK escreveu um terço do primeiro rascunho e editou o manuscrito. ST escreveu um terço do primeiro rascunho e editou o manuscrito. YJ supervisionou a escrita e editou o manuscrito.

Funding

DS gostaria de agradecer aos Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde (CIHR) por seu financiamento através do Prêmio Doutorado em Pesquisa intitulado “Developing a Novel Bioethics Framework for Genomic Engineering in Human Disease” (número de referência 146265).

Conflict of Interest Statement

Os autores declaram que a pesquisa foi conduzida na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que pudessem ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.

Agradecimentos

Os autores gostariam de agradecer a Robert Sladek por nos consultar sobre a genética CCR5 e Forough Noohi por seus comentários sobre uma versão inicial deste manuscrito.