Este capítulo responde a partes da Seção B(ii) do Programa Primário do CICM de 2017, que espera que o candidato ao exame “Descreva a absorção e fatores que a influenciarão”. Se fosse pedido a alguém para nomear o mais importante entre esses fatores que irão influenciá-lo, seria necessário nomear o coeficiente de partição lipídico-água, que é determinado pela pKa do medicamento e o pH dos fluidos corporais.
Ponte simplesmente, em solução os ácidos e bases fracos estarão presentes em alguma combinação de formas ionizadas e não ionizadas. Destas substâncias incompletamente ionizadas, as formas não ionizadas serão lipossolúveis, enquanto que as formas ionizadas não. A proporção das moléculas ionizadas e não ionizadas é determinada pelo pH da solução e pela pKa do medicamento (sendo pKa o pH em que a concentração de formas ionizadas e não ionizadas é igual).
Para simplificar ainda mais:
Uma substância tornar-se-á mais lipídica solúvel numa solução com um pH semelhante ao seu próprio pH.
- Um ácido fraco é mais lipídico-solúvel numa solução ácida
- Uma base fraca é mais lipídico-solúvel numa solução alcalina.
- Um ácido fraco é mais lipossolúvel em solução alcalina
- Uma base fraca é mais solúvel em solução ácida.
O candidato de exame determinado que procura por literatura publicada detalhada sobre este assunto geralmente encontrará uma profundidade satisfatória em qualquer grande livro de farmacologia. Goodman e Gilman dedicam cerca de meia página ao assunto. A Farmacologia da Birkett Facilitada não aborda este assunto, exceto na seção sobre clearance renal (p.67) onde a interação da pKa e pH é discutida no contexto do clearance renal. Dos artigos publicados, a visão geral mais abrangente disponível parece ser “Ácido e medicamentos básicos em química medicinal” por Charifson e Walters (2014), dos quais este capítulo toma emprestado extensivamente.
Relação da droga pKa e pH fluido corporal: a teoria da partição do pH
Para ser mais científico sobre isso, a razão entre moléculas polares dissociadas e não polares não dissociadas é descrita pela equação de Henderson-Hasselbalch:
Quanto maior a pKa, mais forte o ácido (quanto mais dissociado em prótons). Um ácido fraco será neutro até se dissociar em um íon com carga negativa (ânion) e em um próton. Enquanto estiver pendurado em seu próton, ele ainda é neutro e, portanto, lipido-solúvel. Em um ambiente alcalino, há poucos prótons, e o ácido tenderá a doá-los, tornando-se ionizado e perdendo sua solubilidade lipídica.
Para uma desculpa para brincar com o Illustrator, esta relação pode ser apresentada como uma série de tubos translúcidos cheios de fluido. Este diagrama mostra o efeito de uma mudança no pH na solubilidade lipídica de um ácido fraco.
Vendo como muitas drogas são ácidos fracos ou bases fracas, elas serão carregadas ou não carregadas em soluções com pH diferente. Geralmente falando, o pH do fluido extracelular estará sempre dentro de algumas frações decimais de 7,4, e assim as drogas com um pKa inferior a 7 (ou seja, ácidos fracos) serão normalmente solúveis em água. Drogas pouco básicas com um pKa mais próximo de 8 serão geralmente lipossolúveis e, portanto, acharão mais fácil negociar as membranas de barreira no caminho para o seu alvo.
Este conceito de pH e pKa estar relacionado à lipofilicidade e a taxa/extensão da peneração da membrana é chamado de “teoria da partição do pH”. Entretanto, ela não descreve todos os casos possíveis. Por exemplo, os zwitterions (moléculas neutras hermafroditas com grupos polares positivos e negativos) penetram nas camadas lipídicas, apresentando-se “side-on” para a membrana hidrofóbica, aparecendo assim como moléculas neutras não-polares enquanto passam. Pensa-se que as fluoroquinolonas ganham acesso intracelular desta forma (Cramariuc et al, 2012). Além disso, algumas substâncias ionizadas estão presentes em concentrações tão elevadas que são capazes de atravessar a camada lipídica puramente pela força bruta do seu gradiente de concentração (o exemplo clássico disto é água: a concentração de água em água pura é 55,5 mol/L).
Os valores de pKa das drogas comuns
Charifson e Walters (2014) apresentam um excelente gráfico (reproduzido abaixo sem qualquer permissão) para demonstrar a distribuição dos valores de pKa através das substâncias comumente utilizadas. Eles selecionaram todos os medicamentos disponíveis no ChEMBL e no DrugBank, desde que fossem compostos de pelo menos 10 “átomos pesados”, tivessem um peso molecular superior a 1000 e contivessem um conjunto de elementos razoavelmente convencionais (sem lantanídeos ou qualquer coisa). Os dados finais acabaram sendo uma coleção de 1778 drogas.
Os autores foram mais longe ainda, analisando a distrubuição pKa de acordo com a classe da droga, via de administração, mecanismos de liberação, e assim por diante. Gráficos lindamente coloridos foram produzidos. O curioso candidato ao exame com infinitos recursos de tempo é dirigido ao trabalho original para mais detalhes, mas os resultados básicos consistiram de várias tendências gerais:
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Drogas ácidas tendem a…
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Os fármacos básicos tendem a… >
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Em geral, verificou-se que existem mais drogas básicas entre aqueles agentes que têm como alvo receptores de membrana e transportadores, enquanto aqueles que têm como alvo enzimas e canal iônico tendem a ser mais neutros.
Para diversão, uma pequena tabela de drogas básicas e ácidas comuns pode ser construída:
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Ácido fraco (pKa)
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Base fraca (pKa)
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Pega de íons
Efeitos de trapping ocorrem quando as drogas atravessam uma membrana lipídica e entram numa área com um pH significativamente diferente daquele que ocupavam anteriormente. A mudança no pH pode tornar a droga mais ionizada e, portanto, menos lipofílica de repente. Não sendo possível atravessar a membrana na direção oposta, as moléculas da droga ionizada se concentrarão nessa solução ionizante, um fenômeno conhecido como “aprisionamento iônico”.
O uso disso em toxicologia é provavelmente a aplicação clínica mais interessante do conceito. É um método de aumento da depuração de drogas que depende da premissa de que a urina alcalina favorece a excreção de ácidos fracos e a urina ácida favorece a excreção de bases fracas. Desta forma, somos instruídos a alcalinizar a urina para promover a excreção de ácidos fracos como o salicilato e o urate.
Its não apenas a urina. O pH do fluido corporal nativo das secreções vaginais/prostáticas, do suco estomacal e do leite materno podem causar um efeito de aprisionamento, concentrando as moléculas da droga. Além disso, ambientes ácidos de abscessos podem interferir com a polaridade dos anestésicos locais, tornando-os menos lipídicos solúveis e, portanto, menos efetivos.
Atéreo, o autor concluirá com uma lista de fluidos corporais e seus respectivos valores de pH para que mentes inquisitivas possam criar experimentos de pensamento explorando os efeitos de aprisionamento de íons que podem ocorrer na interface do sangue, saliva, ácido gástrico, sêmen e humor vítreo. Dependendo de quem é amostrado e de que livro você lê, estes valores podem ser ligeiramente diferentes.
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Ácidos fluidos corporais (pH)
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Fuído corporal alcalino (pH)
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