FARMACOLOGIA CLÍNICA
Mecanismo de Ação
Isradipina é um bloqueador de canal de cálcio dihidropiridina. Ela se liga aos canais de cálcio com alta afinidade e especificidade e inibe o fluxo de cálcio no coração e no músculo liso. Os efeitos observados em experiências mecanicistas in vitro e estudados em animais intactos e no homem são compatíveis com este mecanismo de ação e são típicos da classe.
Exceto para a atividade diurética, cujo mecanismo não é claramente compreendido, os efeitos farmacodinâmicos da isradipina observados em animais inteiros também podem ser explicados pela atividade bloqueadora dos canais de cálcio, especialmente os efeitos dilatadores nas arteríolas que reduzem a resistência sistêmica e a pressão arterial, com um pequeno aumento na frequência cardíaca em repouso. Embora, como outros bloqueadores dos canais de cálcio da dihidropiridina, a isradipina tenha efeitos inotrópicos negativos in vitro, estudos realizados em animais anestesiados intactos mostraram que o efeito vasodilatador ocorre em doses inferiores às que afetam a contratilidade. Em pacientes com função ventricular normal, as propriedades redutoras da isradipina após a carga levam a algum aumento no débito cardíaco.
Efeitos em pacientes com função ventricular comprometida não foram totalmente estudados.
Efeitos Clínicos
Dose-redução da pressão arterial supina e em pé são obtidos dentro de 2-3 horas após doses orais únicas de 2.5 mg, 5 mg, 10 mg e 20 mg de DynaCirc® (isradipina), com duração de ação (pelo menos 50% do pico de resposta) de mais de 12 horas após a administração da dose mais alta.
DynaCirc® (isradipina) foi demonstrado em ensaios clínicos controlados e duplo-cego como um agente anti-hipertensivo eficaz quando usado como monoterapia, ou quando adicionado à terapia com diuréticos do tipo tiazida. Durante a administração crônica, as doses divididas (b.i.d.) na faixa de 5-20 mg diários têm se mostrado eficazes, com resposta na dosagem (antes da próxima dose) acima de 50% do efeito do pico da pressão arterial. A resposta está relacionada com a dose entre 5-10 mg diários. DynaCirc® (isradipina) é igualmente eficaz na redução da pressão arterial supina, sentada e em pé.
Em administração crónica, aumenta a frequência de pulso em repouso em média cerca de 3-5 batimentos/min. Estes aumentos não foram relacionados à dosagem.
Hemodinâmica
No homem, a vasodilatação periférica produzida pelo DynaCirc® (isradipina) é refletida pela diminuição da resistência vascular sistêmica e aumento do débito cardíaco. Estudos hemodinâmicos realizados em pacientes com função ventricular esquerda normal produzem, após administração intravenosa de isradipina, aumento do índice cardíaco, índice de volume de AVC, fluxo sanguíneo do seio coronário, freqüência cardíaca e pico positivo de dP/dt ventricular esquerdo. A resistência vascular sistêmica, coronariana e pulmonar foi diminuída. Estes estudos foram realizados com doses de isradipina que produziram diminuições clinicamente significativas na pressão arterial. As conseqüências clínicas desses efeitos hemodinâmicos, se houver, não foram avaliadas.
Os efeitos sobre a freqüência cardíaca são variáveis, dependendo da taxa de administração e da presença de condição cardíaca subjacente. Enquanto se observam aumentos tanto no pico positivo de dP/dt quanto na fração de ejeção do VE quando se dá isradipina intravenosa, é impossível concluir que estes representam um efeito inotrópico positivo devido a mudanças simultâneas na pré-carga e na pós-carga. Em pacientes com doença arterial coronariana submetidos à estimulação atrial durante a cateterização cardíaca, a isradipina intravenosa diminuiu as anormalidades do desempenho sistólico. Em pacientes com disfunção ventricular esquerda moderada, isradipina oral e intravenosa em doses que reduzem a pressão arterial em 12%-30%, resultaram em melhora do índice cardíaco sem aumento da freqüência cardíaca, e sem alteração ou redução da pressão da cunha capilar pulmonar. A combinação de isradipina e propranolol não afetou significativamente a dP/dt max ventricular esquerda. As conseqüências clínicas destes efeitos não foram avaliadas.
Efeitos eletrofisiológicos
Em geral, não foram observados efeitos prejudiciais no sistema de condução cardíaca com o uso de DynaCirc® (isradipina).
Etudos eletrofisiológicos foram realizados em pacientes com seio normal e função do nó atrioventricular. A isradipina intravenosa em doses que reduzem a pressão arterial sistólica não afetou os intervalos PR, QRS, AH* ou HV*.
Não foram observadas alterações no comprimento do ciclo de Wenckebach, períodos atriais e ventriculares refratários. Em um estudo foi observado um ligeiro prolongamento do intervalo QTC de 3%. Os efeitos no tempo de recuperação dos nós sinusais (CSNRT) foram leves ou não observados.
Em pacientes com síndrome do seio doente, em doses que reduziram significativamente a pressão arterial, a isradipina intravenosa não resultou em efeito depressivo na função dos nós sinusais e atrioventriculares.
Farmacocinética e Metabolismo
Isradipina é 90%-95% absorvida e está sujeita a um metabolismo extensivo de primeira passagem, resultando numa biodisponibilidade de cerca de 15%-24%. A isradipina é detectável no plasma dentro de 20 minutos após a administração de doses orais únicas de 2,5-20 mg, e concentrações máximas de aproximadamente 1 ng/mL/mg doseadas ocorrem cerca de 1,5 horas após a administração da droga. A administração de DynaCirc® (isradipina) com alimentos aumenta significativamente o tempo de pico em cerca de uma hora, mas não tem efeito sobre a biodisponibilidade total (área sob a curva) do medicamento. A isradipina está 95% ligada a proteínas plasmáticas. Tanto o pico de concentração plasmática como a AUC apresentam uma relação linear com a dose na faixa de 0-20 mg. A eliminação da isradipina é bifásica com uma meia-vida precoce de 1½-2 horas, e uma meia-vida terminal de cerca de 8 horas. A depuração total do corpo de isradipina é de 1,4 L/min e o volume aparente de distribuição é de 3 L/kg. A isradipina é completamente metabolizada antes da excreção, e nenhuma droga inalterada é detectada na urina. Seis metabólitos foram caracterizados no sangue e na urina, com os monoácidos da derivada da piridina e um produto cíclico da lactona representando > 75% do material identificado. Aproximadamente 60%-65% de uma dose administrada é excretada na urina e 25%-30% nas fezes. O comprometimento renal leve (clearance de creatinina 30-80 mL/min) aumenta a biodisponibilidade (AUC) da isradipina em 45%. A deterioração progressiva reverte essa tendência, e pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina < 10 mL/min) que estiveram em hemodiálise mostram uma CUA 20%-50% menor do que voluntários saudáveis. Não há informação farmacocinética disponível sobre a terapia medicamentosa durante a hemodiálise. Em pacientes idosos, Cmax e AUC estão aumentados em 13% e 40%, respectivamente; em pacientes com comprometimento hepático, Cmax e AUC estão aumentados em 32% e 52%, respectivamente (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).