Nanoparticle albumin-bound paclitaxel (nab-paclitaxel) foi aprovado em 2005 para o tratamento do câncer de mama metastático, principalmente com base num estudo fase III que comparou cada 3 semanas a administração de nab-paclitaxel 260 mg/m2 como uma infusão de 30 minutos com paclitaxel padrão (s-paclitaxel) 175 mg/m2 como uma infusão de 3 horas. O ponto final primário da taxa de resposta global foi melhorado com nab-paclitaxel (33% v 19%), assim como o tempo médio para a progressão tumoral (23 v 16,9 semanas; Tabela 1). Embora o nab-paclitaxel proporcionasse um menor tempo de infusão e omissão de pré-medicação, foi associado a mais neuropatia sensorial periférica de grau 3 (PSN; 10% v 2%; P < .001) juntamente com náusea e diarréia.1

TABLE 1. Dados de Resultados de Ensaios de Nab-Paclitaxel em Cancro da Mama Metástático

Um ensaio subsequente de fase II em 302 pacientes com doença metastática sugeriu que um horário de dosagem semanal poderia ser preferível. Este estudo comparou duas doses de nab-paclitaxel (150 e 100 mg/m2) administradas nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 28 dias com uma dose maior de nab-paclitaxel (300 mg/m2) e docetaxel (100 mg/m2) administrada a cada 3 semanas (Tabela 1). A taxa de resposta global por avaliação do investigador foi melhorada com ambas as programações semanais de nab-paclitaxel em comparação com as programações quinzenais de nab-paclitaxel ou docetaxel. Os pacientes do grupo nab-paclitaxel 150 mg/m2 também tiveram melhor sobrevida sem progressão em comparação com os pacientes do grupo docetaxel (mediana, 12,9 v 7,5 meses).2 Além disso, a mediana de sobrevida global foi melhorada com nab-paclitaxel semanal 150 mg/m2 em comparação com 100 mg/m2 (33,8 v 22,2 meses).3 Contudo, quando se comparou mais tarde o nab-paclitaxel semanal 150 mg/m2 com o s-paclitaxel semanal 90 mg/m2 e o ixabepilone 16 mg/m2 (todos administrados com bevacizumab) num ensaio fase III, o nab-paclitaxel não demonstrou superioridade ao s-paclitaxel semanal (sobrevivência sem progressão, 9,3 v 11 meses) e foi associado com maior toxicidade.4 Como resultado, o nab-paclitaxel teve utilidade limitada no cenário metastático.

No cenário neoadjuvante, dois ensaios aleatórios de fase III compararam o nab-paclitaxel com o s-paclitaxel como componente de regimes taxano-antraciclínicos sequenciais convencionais.5,6 No ensaio GeparSepto (GBG 69), 1.229 mulheres com câncer de mama primário de alto risco cT1 ou cT2-T4 foram designadas aleatoriamente para receber quatro ciclos de nab-paclitaxel ou s-paclitaxel nos dias 1, 8 e 15 a cada 21 dias, seguidos de epirubicina e ciclofosfamida durante quatro ciclos (Tabela 2). Com base em uma análise de segurança provisória planejada, a dose inicial de nab-paclitaxel 150 mg/m2 foi reduzida para 125 mg/m2 devido a taxas inaceitáveis de PSN e descontinuidades de tratamento. Os pacientes com receptor 2 (HER2)-fator de crescimento da epiderme humana – cancros positivos receberam trastuzumabe e pertuzumabe concomitantemente com quimioterapia seguida de trastuzumabe após cirurgia para completar um ano de terapia com HER2. No relato inicial do GeparSepto, a resposta completa patológica (PCR) foi aumentada com nab-paclitaxel (38,4% v 29,0%), e este efeito foi preservado após a redução da dose inicial. As análises dos subgrupos exploratórios sugeriram que a melhora na RCP foi limitada aos pacientes com o subtipo tri-negativo: este grupo teve um aumento absoluto de 22% na RCP com nab-paclitaxel comparado com o s-paclitaxel (48% v 26%). Embora as percentagens globais de pCR fossem mais elevadas em pacientes com tumores HER2 positivos (62% v 54%), as diferenças não foram estatisticamente significativas (P = .13).5 No geral, estes resultados iniciais sugeriram um papel potencial para o nab-paclitaxel no cancro de mama triplo-negativo em fase inicial (TNBC).

> TABELA 2. pCR Dados para Ensaios de Neoadjuvant Nab-Paclitaxel em câncer de mama precoce > >

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No entanto, os resultados iniciais do outro ensaio fase III não demonstraram melhora na pCR em pacientes com TNBC. No ensaio ETNA (Evaluating Treatment with Neoadjuvant Abraxane), 695 mulheres com pelo menos a doença de cT2 foram aleatoriamente atribuídas a quatro ciclos de nab-paclitaxel 125 mg/m2 ou s-paclitaxel 90 mg/m2 nos dias 1, 8 e 15 a cada 28 dias, seguidos de um regime antraciclínico à escolha dos médicos (Tabela 2). Este estudo, limitado aos pacientes com doença HER2-negativa, não demonstrou diferença significativa de pCR entre os dois grupos (22,5% v 18,6%). Como esperado, o percentual de pCR foi maior nos 219 pacientes com TNBC, mas foi semelhante em ambos os braços (41,3% v 37,7%).6 Felizmente, ambos os estudos previram avaliação posterior dos resultados a longo prazo necessários para, em última instância, definir o papel do nab-paclitaxel no cenário neoadjuvante.

Porque o GeparSepto foi projetado para detectar um modesto aumento da pCR de 33% para 41% em todos os subtipos incluídos no estudo, o estudo tinha um tamanho de amostra relativamente grande que proporcionava uma análise adequadamente alimentada de sobrevivência livre de doenças invasivas (iDFS) e correlação do status de resposta patológica com iDFS.5 No artigo que acompanha este editorial, Untch et al7 apresentam as análises iDFS planejadas do GeparSepto, que deveriam prosseguir quando aproximadamente 248 eventos iDFS tivessem ocorrido; este plano forneceria 80% de potência para detectar uma razão de perigo (FC) de 0,70. Com um tempo médio de seguimento de 49,6 meses, 100 eventos tinham sido relatados com nab-paclitaxel comparado com 143 com s-paclitaxel (HR, 0,66; log-rank P = .0015), o que correspondeu a uma melhoria absoluta clinicamente significativa em 4 anos iDFS de 7,7% (76,3% a 84%) com nab-paclitaxel. A redução da dose inicial não diminuiu o benefício do iDFS com nab-paclitaxel (FC antes da redução da dose, 0,65; FC após a redução da dose, 0,67). O benefício a longo prazo do nab-paclitaxel foi surpreendentemente consistente em todos os subgrupos pré-estabelecidos. Os FCs foram de 0,66 e 0,67 no subgrupo tri-negativo e no subgrupo receptor hormonal positivo/HER2-negativo, respectivamente. Entre os pacientes com estado HER2 positivo, aqueles com doença receptora de hormônio positivo tinham uma FC de 0,68, e aqueles com doença receptora de hormônio negativo tinham uma FC de 0,50. Outros pontos finais secundários (sobrevida livre de eventos, DFS e DFS distante) produziram resultados consistentes semelhantes. Embora tenha havido numericamente menos mortes relatadas no braço nab-paclitaxel (63 v 74), não houve diferença estatisticamente significativa na sobrevida global (FC, 0,82; log-rank P = .2603).7

Como esperado, substancialmente menos pacientes com estado pCR do que aqueles com doença residual tiveram eventos iDFS (8,9% v 25,6%). De interesse, embora houvesse diferenças mínimas no iDFS de acordo com a formulação de paclitaxel em pacientes com pCR (FC, 0,86; log-rank P = .658), havia substancialmente menos eventos iDFS entre os pacientes com status de não PCR na coorte nab-paclitaxel (FC, 0,67; log-rank P = .015), o que sugere que pacientes com doença residual receberam maior benefício do nab-paclitaxel do que do s-paclitaxel. Em análises de subconjuntos, pacientes com TNBC que tiveram melhorias estatisticamente significativas na pCR também viram melhoras na iDFS, o que suporta a potencial sub-rogação da pCR para resultados a longo prazo nesta população. Entretanto, uma redução similar no risco de eventos iDFS foi demonstrada nos outros subtipos em que um aumento significativo na pCR não havia sido demonstrado.7 Assim, a falha em aumentar substancialmente a pCR pode não ser uma métrica apropriada a ser usada para decisões de não utilização no desenvolvimento de novos agentes no câncer de mama precoce.

Dado o aparente benefício entre subtipos, é importante considerar os dados de segurança da dose de nab-paclitaxel 125 mg/m2 em relação ao s-paclitaxel, particularmente em relação à PSN, a toxicidade mais problemática associada à administração de paclitaxel semanal. Em 2017, uma análise detalhada dos dados de toxicidade do GeparSepto foi publicada juntamente com os critérios de modificação de dose pós-alteração utilizados para a coorte de nab-paclitaxel, o que atrasou a terapia pelo menos 1 semana para a PSN grau 2, reduziu as doses subsequentes para 100 mg/m2, e alterou o cronograma para administração por 3 de 4 semanas. O nab-paclitaxel foi interrompido se a PSN não resolvesse para grau 1 dentro de 3 semanas, e foi interrompido em qualquer caso de PSN grau 3 ou 4.8 Quando esses critérios foram aplicados, uma dose inicial de nab-paclitaxel 125 mg/m2 ainda estava associada com quase o dobro da incidência de PSN grau 2 relatada no grupo s-paclitaxel (30,9% v 16,1%) e quase três vezes a incidência de PSN grau 3 ou 4 (8,3% v 2,7%). Embora a mediana do tempo de melhora de PSN grau 2 a 4 para PSN grau 1 tenha sido similar em ambos os grupos (6 v 7 semanas), a PSN persistente grau 1 ainda é problemática para os sobreviventes.7

Apesar do aumento da PSN, a melhora substancial e consistente na iDFS relatada no GeparSepto requer a consideração do impacto clínico dos resultados nos atuais regimes neoadjuvantes nas populações de maior risco recrutadas para o estudo. As coortes HER2-positivas tratadas com a coadministração do trastuzumab tiveram melhores resultados do que as suas contrapartidas HER2-negativas. Os pacientes que receberam nab-paclitaxel versus s-paclitaxel tiveram uma melhora absoluta de 4 anos no iDFS de 4% na coorte hormonal receptor-positivo (88,6% versus 92,5%) e 8% na coorte hormonal receptor-negativo (81,7% versus 89,6%).7 O ensaio KATHERINE demonstrou recentemente que a emtansina trastuzumab adjuvante (T-DM1) proporcionou um benefício substancial para reduzir os eventos iDFS (FC não estratificada, 0,50; P < .001) em pacientes com câncer de mama HER2 positivo e câncer invasivo residual após terapia neoadjuvante.9 A PSN persistente de neoadjuvante nab-paclitaxel 125 mg/m2 pode impedir a administração de T-DM1 ou acelerar o desenvolvimento de PSN de grau 2 com T-DM1, o que resultaria na redução da exposição ou na descontinuação precoce. Por esta razão, a utilidade clínica do nab-paclitaxel no actual tratamento do cancro da mama HER2-positivo parece limitada.

No entanto, na população HER2-negativa, a melhoria absoluta clinicamente significativa em 4 anos iDFS de 9%, independentemente do estado hormonal-receptor (69,7% v 78,8% no estado hormonal receptor-negativo e 72,1% v 81,1% no estado hormonal receptor-positivo) justifica a consideração do nab-paclitaxel. No TNBC, a questão não resolvida da carboplatina como componente da terapia neoadjuvante é um fator de confusão. O estudo GeparSixto,10 Cancer and Leukemia Group B 40603,11 e os ensaios BrighTNess12 demonstraram consistentemente aumentos substanciais na pCR com adição de carboplatina ao s-paclitaxel, mas a melhoria nos resultados a longo prazo com a adição de carboplatina ainda não foi demonstrada de forma conclusiva. Os dados de toxicidade do Brightness foram notáveis para taxas reduzidas de PSN relatadas durante a administração do componente antraciclina após a adição de carboplatina ao s-paclitaxel, o que sugere que taxas aumentadas de pCR podem ser alcançadas sem aumentar a PSN usando o algoritmo de tratamento Brightness. Com base nos dados de longo prazo do GeparSepto, os médicos que não incorporam carboplatina para TNBC devido à falta de dados conclusivos de eficácia a longo prazo devem considerar o nab-paclitaxel como uma alternativa ao s-paclitaxel. Da mesma forma, pacientes com doença receptora hormonal positiva de maior risco que atendam aos critérios de elegibilidade do GeparSepto também podem ser considerados como candidatos à substituição do nab-paclitaxel por s-paclitaxel.

Recentemente na ASCO 2019, os investigadores da ETNA relataram que o ponto final secundário da EFS de 5 anos não foi estatisticamente diferente entre o neoadjuvante nab-paclitaxel em comparação com o s-paclitaxel.13 No entanto, as melhorias robustas e clinicamente significativas na iDFS demonstradas com a dose e o cronograma empregados no ensaio GeparSepto, ainda podem justificar a consideração da substituição do nab-paclitaxel por s-paclitaxel na terapia neoadjuvante para pacientes com cânceres mamários HER2-negativos de maior risco.

© 2019 pela American Society of Clinical Oncology